A partir de 1868, tras la caída de Isabel II, durante los años del Sexenio Revolucionario se abrió una etapa de radicales e ilusionantes reformas. El discurso inaugural del curso académico 1868-1869 fue dictado por el recién nombrado Rector, Fernando de Castro, y explicitaba las directrices de la política académica de las nuevas autoridades: independencia de ciencia y enseñanza respecto del Gobierno e Iglesia, autonomía del profesor en la expresión de su pensamiento y ética profesional en el desarrollo de su actividad académica. Estos mismos postulados, de clara inspiración krausista, fueron defendidos por Francisco Giner de los Ríos, que inspiró una política universitaria donde se acentuó la libertad de enseñanza y se plantearon reformas sustanciales en la organización académica, entre ellas la mayor autonomía universitaria, la supresión -en 1870- del carácter universitario del grado de bachiller y la eliminación de los estudios de Teología. Muchas de las iniciativas, utópicas, fracasaron en la agitación política del Sexenio. 

La Restauración monárquica, en 1875, trajo consigo una actitud más conservadora en los gestores políticos de la enseñanza universitaria; las escasas innovaciones aprobadas en la etapa anterior, se vieron alicortadas. Estas limitaciones dieron lugar, de nuevo, a un enfrentamiento en el que intervino parte de la comunidad universitaria, en lo que ha venido a denominarse ‘la segunda cuestión universitaria’. 

Pese a las idealistas medidas pergeñadas durante el Sexenio y los vaivenes entre los gobiernos conservadores y liberales de la Restauración, la estructura universitaria diseñada por Moyano permaneció, básicamente, inalterada. Tras casi medio siglo de vida, la legislación universitaria había quedado caduca: la sociedad demandaba nuevos perfiles profesionales y la investigación, que comenzaba a desarrollarse en la Universidad, apuntalada por figuras como José Rodríguez Carracido, Ignacio Bolívar, Ramón Menéndez Pidal o Santiago Ramón y Cajal, tenía mal encaje, en términos académicos y de infraestructura, en ese obsoleto modelo universitario. Se hacía precisa una reforma en profundidad.

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