La revista Nature Inmunology publica el trabajo, que resuelve una polémica  sobre la función de los linfocitos Tgd, implicados en respuestas inmunitarias 

Madrid, 5 de abril de 2016. Una investigación liderada por la Universidad Complutense, en colaboración con el Instituto de Medicina Molecular de la Universidad de Lisboa, resuelve una polémica de los últimos años sobre la diferenciación funcional en el timo de los linfocitos Tgd inflamatorios, contribuyendo así a la comprensión del impacto de estas células en distintas enfermedades que cursan con inflamación. Los resultados son muy relevantes para la malaria y abren posibles vías terapéuticas en enfermedades autoinmunitarias inflamatorias, como psoriasis, colitis y esclerosis múltiple. 

Los linfocitos T son células fundamentales de la inmunidad. Se generan en el timo –órgano linfoide primario del sistema inmunológico–, donde adquieren la capacidad de reconocer una vasta variedad de moléculas de los agentes patógenos (llamadas genéricamente antígenos), gracias a los denominados Receptores de Antígeno (TCR, del inglés T Cell Receptor). 

Existen dos tipos de TCR, ab y gd, que distinguen a los dos linajes de linfocitos T implicados en respuestas inmunitarias que protegen de los patógenos, aunque a veces pueden causar enfermedades por exceso de inflamación. Los linfocitos Tab se activan tras el reconocimiento de antígenos en los órganos linfoides períféricos, como los ganglios linfáticos o el bazo. Allí, dependiendo de las señales provenientes del TCRab, se diferencian en distintos subtipos de linfocitos efectores (capaces, por ejemplo, de producir potentes mediadores solubles llamados citocinas). En contraste, los linfocitos Tgd salen del timo ya preprogramados para convertirse, tras el encuentro con los patógenos, en al menos dos subtipos de linfocitos que producirán, de forma mutuamente excluyente, las citocinas inflamatorias interferón gamma (IFN-g) o interleucina 17 (IL-17). La implicación del TCRgd en este proceso de diferenciación funcional en el timo ha generado una intensa polémica en los últimos años. Unos modelos apoyan que una fuerte señalización desde el TCR induce el desarrollo de los linfocitos Tgd productores de IFN-g (también llamados Tgd1), mientras que otros sugieren que favorece la diferenciación de los productores de IL-17 (o Tgd17).  

La investigación liderada por Edgar Fernández-Malavé y José R. Regueiro, del Grupo de Inmunobiología Linfocitaria de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense, conjuntamente con el grupo de Bruno Silva-Santos, del Instituto de Medicina Molecular de la Universidad de Lisboa, ha demostrado mediante un experimento genético que tanto los linfocitos Tgd1 como algunos de los Tgd17 requieren señalización fuerte desde el TCR, pero en distintos momentos del desarrollo. Miguel Muñoz-Ruiz, becario predoctoral financiado por la Complutense, es el primer firmante del artículo que acaba de publicar la prestigiosa revista Nature Immunology, y su empuje ha sido fundamental para la ejecución experimental de la investigación, que se ha realizado –en Madrid primero y en Lisboa– después a lo largo de 4 años. 

En el estudio se han utilizado ratones manipulados genéticamente para reducir a la mitad, y de forma simultánea, la expresión de dos proteínas componentes del TCR. Dicha manipulación causa una fuerte reducción de la expresión y de la señalización del TCRgd, pero sin afectar a las del TCRab. En consecuencia, se produce una diferenciación muy deficiente en el timo de los linfocitos Tgd1 y de los Tgd17 más tempranos del desarrollo embrionario, mientras que los Tgd17 más tardíos se desarrollan con normalidad. Los ratones manipulados sobreviven a la malaria cerebral experimental (un modelo de enfermedad letal dependiente de una excesiva inflamación mediada por IFN-g), lo que indica que los linfocitos Tgd1 son los responsables de las consecuencias letales de la infección. Estos resultados son muy relevantes para la malaria humana, cuya evolución clínica se asocia con los linfocitos Tgd productores de IFN-g (equivalentes a los Tgd1 de ratón).    

La investigación resuelve la polémica existente sobre la implicación del TCR en la diferenciación funcional en el timo de los linfocitos Tgd inflamatorios, con la identificación definitiva de los subtipos dependientes de señalización fuerte (Tgd1 y los Tgd17 más tempranos) en un modelo novedoso y explotable, por ejemplo, para la manipulación de dichos subtipos con fines terapéuticos en diversos contextos clínicos, como es el caso de la malaria y la infección por Listeria monocytogenes, de enfermedades autoinmunitarias inflamatorias como la psoriasis, la colitis y la esclerosis múltiple, y también en el control de la inflamación en isquemia cerebral y, de gran interés actual, en la terapia del cáncer. 

Realizado con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad y el Fondo de Investigación en Salud (FIS) del Instituto Carlos III y con ayudas de movilidad de la Universidad Complutense, la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO), la Federación Europea de Sociedades de Inmunología (EFIS) y la Sociedad Española de Inmunología (SEI), el trabajo pone de manifiesto la importancia de la colaboración internacional y de los programas de formación de becarios en el desarrollo de investigación competitiva. 

Miguel Muñoz-Ruiz, Julie C. Ribot, Ana R. Grosso, Natacha Gonçalves-Sousa, Ana Pamplona, Daniel J. Pennington, José R. Regueiro, Edgar Fernández-Malavé & Bruno Silva-Santos. TCR signal strength controls thymic differentiation of discrete proinflammatory gd T cell subsets. Nature Immunology 2016. DOI 10.1038/ni.3424

 

 

 

 

 

 

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