Enfermedades crónicas no transmisibles

Las enfermedades no transmisibles son la principal causa de mortalidad en todo el mundo, pues se cobran más vidas que todas las otras causas combinadas.  Contrariamente a la opinión popular, los datos disponibles demuestran que casi el 80% de las muertes por enfermedades no transmisibles se dan en los países de ingresos bajos y medios. A pesar de su rápido crecimiento y su distribución no equitativa, la mayor parte del impacto humano y social que causan cada año las defunciones relacionadas con las enfermedades no transmisibles podrían evitarse mediante intervenciones bien conocidas, costo-eficaces y viables^[1].

De los 57 millones de defunciones que se produjeron en todo el mundo en 2008, 36 millones -casi las dos terceras partes- se debieron a enfermedades no transmisibles, principalmente enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes y enfermedades pulmonares crónicas. El mayor ritmo de aumento de la carga combinada de estas enfermedades corresponde a los países, poblaciones y comunidades de ingresos bajos, en los que imponen enormes costos evitables en términos humanos, sociales y económicos. Alrededor de una cuarta parte de la mortalidad mundial relacionada con las enfermedades no transmisibles afecta a personas menores de 60 años^[2].

Las enfermedades no transmisibles se deben en gran medida a cuatro factores de riesgo comportamentales que se han afianzado de forma generalizada como parte de la transición económica, los rápidos procesos de urbanización y los modos de vida del siglo XXI: el consumo de tabaco, las dietas malsanas, la inactividad física y el uso nocivo del alcohol. Los principales efectos de estos factores de riesgo recaen cada vez más en los países de ingresos bajos y medios y en las personas más pobres en todos los países, como reflejo de los determinantes socioeconómicos subyacentes. En esas poblaciones es fácil que se produzca un círculo vicioso: la pobreza expone a la gente a factores de riesgo comportamentales de las enfermedades no transmisibles y, a su vez, las enfermedades no transmisibles resultantes tienden a agravar la espiral que aboca a las familias a la pobreza. Por consiguiente, a menos que se combata enérgicamente la epidemia de enfermedades no transmisibles en los países y comunidades más gravemente afectados, el impacto de esas enfermedades seguirá acentuándose y veremos alejarse el objetivo mundial de reducción de la pobreza^[3].

Se estima que la hipercolesterolemia causa 2,6 millones de muertes cada año; aumenta el riesgo de padecer cardiopatías y accidentes vasculares cerebrales. La hipercolesterolemia es más frecuente en los países de ingresos altos^[4].

Concepto de “riesgo cardiovascular”

Los factores de riesgo son aquellos signos biológicos o hábitos adquiridos que se presentan con mayor frecuencia en los pacientes con una enfermedad concreta. Las características principales de un factor de riesgo son:

1. Relación independiente y cuantitativa con la enfermedad.
2. Existencia de un mecanismo causal que explique la asociación.
3. La eliminación o reducción del factor resulta en una regresión del proceso y de sus consecuencias clínicas.

La enfermedad cardiovascular es de origen multifactorial y un factor de riesgo debe ser considerado en el contexto de los otros. El riesgo cardiovascular expresa la probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular en un determinado período de tiempo, generalmente 5 o 10 años y existen diferentes escalas para estratificación de este riesgo (tablas del estudio de Framingham, el proyecto SCORE). En este concepto se incluye la probabilidad de padecer las enfermedades ateroscleróticas más importantes aunque los métodos de predicción del riesgo calculan fundamentalmente el riesgo coronario. Los factores de riesgo cardiovascular se dividen en dos grandes grupos: No modificables (edad, sexo, antecedentes familiares) y modificables (hiperlipemia, tabaquismo, diabetes, hipertensión arterial)^[5].

Los estudios que han analizado la tendencia creciente de las enfermedades cardiovasculares en los países con ingresos medios y bajos, y la tendencia descendente en los países de altos ingresos concluyen que el factor que determina ambas tendencias en mayor medida es el grado de control de los factores de riesgo cardiovascular. De forma global los factores que más condicionan el aumento de las enfermedades cardiovasculares en los países en desarrollo son la dieta inadecuada, el consumo de tabaco, el sedentarismo, el abuso de alcohol y factores psicosociales.

En los países desarrollados, los estudios estiman que entre un 40-60% de la reducción de las enfermedades cardiovasculares se debe por una parte a la disminución de los factores de riesgo, y por otra, al tratamiento, tanto la modificación de los estilos de vida como el tratamiento. El porcentaje estimado en que cada uno de estos factores contribuye al descenso de la mortalidad depende de los estudios. Dentro de estos factores de riesgo, los que parecen contribuir de forma más importante en el descenso de la incidencia y la mortalidad por enfermedad cardiaca son la reducción en el colesterol plasmático, la reducción de la presión arterial sistémica y el descenso del consumo tabáquico. Según diversos estudios, la reducción del colesterol plasmático contribuye entre un 0,4 y un 50%, el descenso de la presión arterial sistémica entre el 6 y el 21% y la disminución del consumo tabáquico entre un 6 y un 56%^[6].

El informe acerca de la carga global de las enfermedades y factores de riesgo de la OMS (Global Burden of Disease and Risk Factors)^[7] estimó el porcentaje de descenso del peso de la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular agudo que puede ser esperado si se redujera a cero la exposición de la población al factor de riesgo, calculando la fracción atribuible de cada uno de los factores de riesgo cardiovascular fundamentales. Este informe muestra que los factores que contribuyen en mayor medida a la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular agudo en todo el mundo son la hipertensión arterial, el colesterol plasmático elevado, el sobrepeso y la obesidad, el tabaco, la pobre ingesta de fruta y verdura, y el sedentarismo.

Por tanto, el descenso de la mortalidad cardiovascular parece ser debida tanto a una mejora en el control de los factores de riesgo cardiovascular como al desarrollo de las medidas terapéuticas; es decir, tanto a la mejora de prevención primaria como secundaria de las enfermedades cardiovasculares. Esto se traduce en una disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares y en un aumento de la supervivencia posterior al evento^[8].

El impacto de la prevalencia de los diferentes factores de riesgo cardiovascular en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares difiere entre países con niveles de desarrollo similares. Esto puede observarse en el área Mediterránea, donde existen tasas menores de cardiopatía isquémica que en países del Norte de Europa o estados Unidos, donde tienen un control similar de los factores de riesgo o incluso mejor. Este fenómeno, que se ha llamado “la paradoja Mediterránea”, se observa también en España^[9].

En general se admite que uno de los factores de riesgo modificable más importante en la enfermedad cardiovascular es la hiperlipemia, situación que se encuentra si el valor del colesterol total plasmático y/o de los triglicéridos son superiores a 200mg/dl. Las dislipemias pueden ser de origen genético o bien secundarias a diferentes situaciones patológicas. El principal factor ambiental que influye sobre la colesterolemia es la ingestión de grasas saturadas y de colesterol. La cifra elevada de colesterol es el principal factor de riesgo para cardiopatía isquémica, que es válido tanto para el colesterol total como para el cLDL. Este riesgo es continuo y se eleva de forma apreciable cuando la concentración del colesterol es superior a 250mg/dl /6,5 mmol/l y más aún, cuando los valores superan los 300 mg/dl /7,8mmol/l. La incidencia de enfermedad coronaria se reduce cuando las cifras de colesterol total y especialmente de cLDL disminuyen. Reduciendo los valores de cLDL en alrededor de 1,6 mmol/l (62 mg/dl) después de 2 años de tratamiento se consigue una reducción en los episodios de enfermedad coronaria de 51%^[10][11].

Enfermedad cardiovascular

Según la Organización Mundial de la Salud, la enfermedad cardiovascular es uno de los mayores problemas de salud pública en el mundo, siendo la primera causa de mortalidad al ocasionar 17 millones de muertes al año. La enfermedad cardiovascular es responsable de 32 millones de eventos coronarios y accidentes cerebro-vasculares, de los cuales entre el 40-70 % son fatales en países desarrollados. Se estima que este problema es mucho mayor en países en vía de desarrollo y se considera que millones de personas padecen los factores de riesgo que no son comúnmente diagnosticados, tales como hipertensión arterial, tabaquismo, diabetes, hiperlipidemias y dieta inadecuada^[12].

La enfermedad cardiovascular es incapacitante y costosa, ocasionando a nivel mundial 43 millones de años vividos con discapacidad y la pérdida de más de 147 millones de años de vida saludable. en Latinoamérica, esta entidad es responsable de 3 millones de años de discapacidad y de 9 millones de años de vida saludable. La enfermedad cardiovascular afecta a todos los estratos socioeconómicos, sin embargo, cerca del 85 % sucede en países con bajos o moderados ingresos^[13]. De manera alarmante, en la última década, la enfermedad cardiovascular  ha venido incrementando como causa de morbilidad y mortalidad en países con bajos y medianos ingresos; en parte debido a los efectos de la globalización mediados por el mercadeo agresivo y las comunicaciones masivas que invitan a estas nuevas poblaciones a los estilos de vida de riesgo (tabaquismo, consumo de alcohol, dietas no saludables) y así, la enfermedad cardiovascular es la primera causa de mortalidad a nivel mundial^[14].

El concepto de factor de riesgo de la enfermedad cardiovascular se aplica a aquellos signos biológicos y hábitos adquiridos que se han encontrado con mayor frecuencia entre los enfermos de cardiopatía en relación con la población general, permitiendo así la identificación de grupos poblacionales con mayor riesgo de presentar la enfermedad en los próximos años^[15]. En la actualidad los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular han sido agrupados en modificables y no modificables. Los modificables son los que son susceptibles de cambiar bien sea mejorando el estilo de vida o con terapia farmacológica y los no modificables son aquellos imposibles de cambiar como la edad, el género y la herencia^[16]. Estos factores de riesgo son responsables del 75 % de la epidemia de enfermedad cardiovascular en el mundo; no obstante, la importancia de cada factor de riesgo es relativa y puede variar en las diferentes poblaciones. La identificación de estos factores y su distribución en la población es importante dado que existe evidencia de que al tomar acciones en contra de estos factores, el riesgo de enfermedad cardiovascular puede ser disminuido significativamente^[17].

Enfermedad cardiovascular en España

En España, se han realizado numerosos estudios epidemiológicos sobre los factores de riesgo cardiovascular. Los análisis más recientes abarcan, por un lado, importantes estudios transversales realizados en distintas regiones peninsulares así como metaanálisis que tienen como objetivo principal establecer una distribución geográfica más amplia de dichos factores y, estudios longitudinales que permiten una monitorización de las tendencias temporales, complementando estos datos para una posterior detección de situaciones de riesgo en la población^[18].

Según el reciente informe del Instituto Nacional de Estadística (INE)^[19] sobre las causas de defunción en nuestro país del año 2014, la enfermedad cardiovascular sigue situándose como la primera causa de muerte representando el 29,66% del total de fallecimientos, lo que la sitúa por encima del cáncer (27,86%) y de las enfermedades del sistema respiratorio (11,08%). En el año 2004, las enfermedades del sistema circulatorio representaban el 33,30% del total de defunciones, mientras que una década después, esta cifra se ha reducido al 29,66%. Por el contrario, las dos siguientes causas de defunción más prevalentes como son el cáncer y las enfermedades respiratorias, aunque han sufrido alguna leve variación a lo largo de los años prácticamente han ido manteniendo su incidencia y esta paulatina disminución se debe, probablemente, al elevado nivel y calidad de la atención cardiológica de nuestro país, al esfuerzo de sus profesionales, y a la introducción de innovación como fuente de mayor efectividad y eficiencia en el sistema de salud. Paradójicamente a esta tendencia a la baja de la mortalidad, existe una tendencia creciente en el aumento de la incidencia de las enfermedades cardiovasculares. Por tipología de enfermedad cardiovascular, las cerebrovasculares siguen situándose como las más mortales causando el 23% del total de defunciones cardiovasculares, aunque se mantiene la tendencia a la baja esta patología (un 5% desde el año 2004). Tras el conjunto de patologías “otras enfermedades del corazón” con el 18% de las defunciones, la insuficiencia cardiaca se mantiene como la tercera causa de muerte (con el 15% del total de fallecimientos cardiovasculares), seguida de “otras enfermedades isquémicas del corazón” (14%) y del infarto agudo de miocardio (14%). Sobre tipos de enfermedades, es muy importante destacar que las enfermedades hipertensivas son las que más han aumentado los últimos diez años, doblando el número de defunciones debido a esta causa, ya que mientras en 2004 representaban el 5% de los fallecimientos cardiovasculares, ahora son ya el 10%. Sigue existiendo la falsa percepción de que la enfermedad cardiovascular es cosa de hombres, pero tal y como se sigue reflejando en los datos de mortalidad, la mujer muere más por esta causa, concretamente un 6% más. Así, mientras que en los hombres las enfermedades relacionadas con el sistema circulatorio provocaron el 26,58% de las muertes (53.581 en total), en las mujeres este porcentaje ascendió al 32,84% (63.812 defunciones). Sin embargo, analizando la evolución histórica, se ve que es la mujer la que más ha conseguido reducir las defunciones por causa cardiovascular: en el año 2004 la mortalidad cardiovascular femenina era del 38,14% frente al 28,91% de la masculina. Por tipos de enfermedad, en los dos sexos, las cerebrovasculares siguen siendo la causa más frecuente, mientras que el infarto es más común entre los hombres que se sitúa como segunda causa que entre la mujer (situado como la sexta causa). La insuficiencia cardiaca provoca más defunciones entre las mujeres ya que es la tercera causa, pasando a ser la quinta entre los hombres.

Hipercolesterolemia

El colesterol fue descubierto en 1770 por el francés Poulletiere de la Salle, quién lo aisló de los cálculos biliares. En un principio se le denominó colestearina (grasa biliar), luego colesterina (del griego chole = bilis y sterios = sólido) y, finalmente, colesterol cuando se comprobó la presencia de un grupo alcohólico en su molécula.

El colesterol del organismo tiene dos procedencias: una exógena, aportada por el colesterol de los alimentos que le contienen, y otra endógena, debida a la biosíntesis del colesterol.  Esta biosíntesis se verifica en varios órganos, pero fundamentalmente en el hígado.  El estudio bioquímico de la síntesis orgánica del colesterol a partir de radicales acetilados tan simples como son los de dos átomos de carbono, constituye uno de los más bellos ejemplos de síntesis bioquímica.  Existe un mecanismo fisiológico de autorregulación del contenido de colesterol en el organismo, de tal manera que si el aporte de colesterol en la dieta es elevado, la biosíntesis del colesterol disminuye, y al revés.

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en el mundo occidental, y si bien esta patología tiene un origen complejo y es la conjunción de muchos factores, se acepta que los niveles altos de colesterol plasmático constituyen un importante indicador de riesgo para el desarrollo de la patología^[20].

De esta forma, las campañas de prevención están orientadas, entre otras acciones, a un adecuado control de los niveles plasmáticos de colesterol. Las acciones van desde un manejo dietario orientado a una menor ingesta de colesterol^[21] asociada a una mayor actividad física^[22], en el caso de las hipercolesterolemias moderadas (sobre 200 mg/dL hasta 240 mg/dL), hasta tratamientos más agresivos en el caso de hipercolesterolemias severas (sobre 240 mg/dL) orientados a inhibir, mediante medicamentos, la síntesis endógena de colesterol (mediante la administración de estatinas)^[23] y/o a disminuir su absorción en el tracto digestivo (resinas que atrapan colesterol)^[24].

El éxito de los procedimientos para regular el nivel de colesterol plasmático, ya sea en las hipercolesterolemias moderadas o en las severas, es sólo relativo ya que la cantidad de colesterol que circula en el plasma resulta de la compleja homeostasis del esterol donde intervienen en forma regulada la biosíntesis, la utilización metabólica, la excreción biliar y la reabsorción en el tracto digestivo, y cuya resultante constituye el "pool metabólico" de colesterol.

Además, estos factores son modificados por la edad del individuo, el sexo, los hábitos alimentarios, y en forma muy importante, por la genética. Actualmente se acepta que aproximadamente un 80% del colesterol circulante en el plasma está determinado por el genotipo del individuo, y donde la edad y estados fisiológicos, como la menopausia en la mujer, incrementan estos niveles^[25]. El 20% restante sería determinado por el nivel de ingesta de colesterol del individuo, el que también es modificado por la condición de éste (por ejemplo la obesidad). De esta forma, el manejo de los niveles plasmáticos de colesterol por la vía dietaria sólo producirá modificaciones en aquel 20% controlable.

La ingesta de colesterol puede variar desde 250 mg/día hasta 500 mg/día (o más en algunos casos). Entre un 95%-98% del colesterol que ingerimos está esterificado con ácidos grasos en el OH- del carbono 3 de la estructura cíclica de la molécula. Generalmente los sustituyentes en este carbono son el ácido palmítico (C16:0), el ácido esteárico (C18:0), el ácido oleico (C18:1) y en menor proporción el ácido linoleico (C18:2). Los ésteres del colesterol no sufren ninguna modificación en la digestión bucal y gástrica ya que en estas cavidades no se secretan colesterol estereasas, aunque sí lipasas. El páncreas secreta hacia el intestino delgado una poderosa colesterol esterasa que hidroliza prácticamente el 100% de los ésteres de colesterol con la ayuda de las sales biliares, cuyos componentes actúan como activadores de la enzima^[26]. El colesterol libre que se encuentra en el lumen intestinal durante el proceso digestivo está constituido por el colesterol dietario (250-500 mg/día) y por el colesterol contenido en la secreción biliar (600-1000 mg/día). El colesterol libre es incorporado a las micelas mixtas quedando "atrapado" o "solubilizado" en la fracción fosfolipídica que forma la superficie de estas estructuras micelares. Estas micelas, que además contienen ácidos grasos libres, monoglicéridos, lisofosfolípidos y fosfoglicerato, se aproximan al ribete en cepillo de las microvellocidades del epitelio intestinal donde la turbulencia del contenido intestinal es muy baja y al contacto con la membrana transfieren al interior de la célula su contenido. Se sabe que los ácidos grasos y los monoglicéridos son transportados activamente hacia el interior de la célula intestinal. Los mecanismos moleculares implicados en la absorción del colesterol desde el lumen intestinal a las células del epitelio son aún poco conocidos. Sin embargo, recientemente se ha caracterizado una proteína (identificada como NPC1 L1, Niemann-Pick C1Like 1) que tiene una función clave en el transporte de esteroles al enterocito^[27]. Se estima que aproximadamente un 50% del colesterol se reabsorbe y el resto se elimina por las deposiciones. Es necesario destacar que el colesterol, a diferencia de otras moléculas, no se metaboliza, de modo que la única vía de eliminación es la intestinal. El colesterol absorbido es nuevamente reesterificado en la célula intestinal. Generalmente se esterifica con ácido palmítico, aunque si la disponibilidad de ácido oleico dietario es alta, también se utiliza este ácido (es una de las ventajas del consumo de aceite de oliva). Esta esterificación la realiza la enzima acilCoA-colesterol-acil-tranferasa (ACAT)^[28].  El colesterol una vez esterificado se incorpora a la estructura de los quilomicrones que la célula intestinal exporta, primero a la linfa, y posteriormente al torrente circulatorio^[29]. El colesterol que no es reesterificado en la célula intestinal, es nuevamente secretado hacia el lumen del intestino. En este proceso interviene un transportador que pertenece a la superfamilia de transportadores tipo ABC (de ATP Binding Casette)^[30] que utiliza la energía aportada por la hidrólisis del ATP para realizar el eflujo del colesterol.

Multitud de estudios realizados desde hace años por equipos de investigación de expertos en nutrición han puesto de manifiesto de una manera incontrovertible que existe una relación causa-efecto entre niveles altos de colesterol en plasma y accidentes cardiovasculares graves.  A la inversa, la disminución de la tasa de colesterol, circulante rebajo el riesgo de sufrir los citados accidentes. El colesterol constituye pues uno de los principales factores de riesgo cardiovascular.  Existe una asociación muy importante entre el colesterol plasmático y la aterosclerosis, causante ésta de las enfermedades cardiovasculares ligadas al colesterol elevado.  Desde hace ya muchos años los patólogos describieron cristales de ésteres de colesterol en el interior de las placas de ateroma^[31].

Existen poblaciones con un nivel plasmático de colesterol inferior a 150 mg/dl en las que la enfermedad coronaria es prácticamente desconocida.  No se conoce ninguna población con una elevada prevalencia de la enfermedad coronaria y niveles bajos de colesterol en el suero y por el contrario, en países con un nivel de colesterol de media de 260 mg/dl la mortalidad por infarto agudo de miocardio es altísima^[32].  Existe una relación directa y gradual entre el nivel de colesterol plasmático y la incidencia de enfermedad coronaria así como con la mortalidad por esta causa.  A medida que la cifra de colesterol aumenta se eleva la incidencia de enfermedad coronaria y la posibilidad de muerte en 10 años.

La relación entre el colesterol total y la cardiopatía isquémica es causal y estudios anatomopatológicos han demostrado que el colesterol es un constituyente fundamental del ateroma, así como su procedencia plasmática. Estudios necrópsicos prospectivos muestran relación lineal entre la severidad de la enfermedad aterosclerótica y el nivel de colesterol total.  Trabajos de experimentación animal han demostrado la posibilidad de producir lesiones ateroscleróticas induciendo hipercolesterolemia mediante dieta, así como la posibilidad de regresar dichas lesiones al disminuir el colesterol total sérico^[33][34][35].

Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que las poblaciones con dietas ricas en grasas saturadas y colesterol tienen niveles más altos de colesterol total en sangre y mayor mortalidad por cardiopatía isquémica y enfermedad cardiovascular. Esta precisión es progresiva a medida que se prolonga el tiempo de observación, alcanzando la correlación de 0,96 a los 15 años.  Dentro de una misma población el colesterol total predice el riesgo durante la edad media de la vida^[36].

Los resultados de los estudios Framingham, Pooling Project, Siete Países e Israelí^[37][38][39] demuestran una relación lineal y curvilínea entre los niveles séricos de colesterol total y la incidencia y mortalidad por cardiopatía isquémica.  La parte aplanada de dicha relación curvilínea corresponde a niveles inferiores a 200-220 mg/dl, y a partir de este nivel la relación se hace lineal. 

La discrepancia entre la relación lineal de los estudios anatomopatológicos y la curvilínea de los poblacionales es debida según algunos autores a que no se necesita de una obstrucción crítica amplia de la luz vascular antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente^[40].

A lo largo de esos últimos años hemos obtenido la evidencia que defiende de forma concluyente que la disminución del colesterol y de la fracción LDL-Colesterol en prevención primaria y secundaria se asocia con significativos descensos del riesgo cardiovascular.

En lo que respecta a estudios de prevención primaria, en los años 70, incluso antes de la publicación de resultados de estudios como el de la OMS con Clofibrato, o el programa de las Lipid Research Clinic (LRC), o el estudio de Helsinki con Gemfibrozil, el colectivo médico se embarcó en 20 años de debate sobre los riesgos beneficios de la reducción del colesterol. Los dos mejores estudios en prevención primaria que objetivan el beneficio de las modificaciones de los niveles de los lípidos son: el programa de la LRC-CPPT (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial) seguido durante siete años y el Cardiológico de Helsinki seguido durante cinco años con Gemfibrozil.  En este último se dijo haber demostrado la “teoría lipídica” dado que aparte de haber obtenido un 34% en la reducción de eventos coronarios (por disminución del LDL-Colesterol), se identificó el mayor beneficio en un subgrupo de pacientes que con un cociente de LDL-Colesterol/HDL-Colesterol <5 y con triglicéridos >200 mg/dl mostraron una reducción de los eventos coronarios de un 71% al compararse con el placebo (por lograr disminuir los triglicéridos con la concomitante elevación de la HDL) pero no se demostró una reducción del riesgo de mortalidad total. Aunque también los sujetos portadores de bajo riesgo, con colesteroles considerados medios, se han beneficiado de la intervención con terapia hipolipidemiante, algo muy importante pues un 35% de los episodios cardiovasculares se producen con un colesterol de entre 150 y 200 mg/dL.   Pero, lo más relevante en los últimos estudios ha sido la demostración de que la disminución de los lípidos puede reducir concomitantemente la mortalidad total por todas las causas y como la hipercolesterolemia tiene una relación directa con el colesterol ingerido^[41][42]. 

Evaluación de los niveles de colesterol

El Tercer Reporte del Panel de Expertos del National Cholesterol Education Program (NCEP) sobre la Detección, Evaluación, y Tratamiento del Colesterol Sanguíneo Elevado en Adultos (ATP III – Adult Treatment Panel III) publicada en el año 2001 determina la nueva clasificación de niveles séricos deseables para la población adulta^[43].

La principal característica nueva que propone el ATP III, es un enfoque sobre la prevención primaria en personas con múltiples factores de riesgo y como nuevas características del ATP III establece las siguientes:

1)      Eleva a las personas con diabetes y sin enfermedad coronaria, al nivel de equivalente de riesgo de cardiopatía coronaria.

2)      Utiliza las proyecciones del Score de Framingham para determinar el riesgo (a 10 años) al que está expuesto el paciente.

3)      Identifica a personas con múltiples factores de riesgo metabólico (sme. metabólico) como candidatos para los cambios intensificados en el estilo de vida.

4)      Identifica un nivel más bajo de Colesterol-LDL (100mg/dL) como valor cercano al óptimo.

5)      Eleva el valor de Colesterol-HDL hasta 40 mg/dL (La última revisión aumenta a 50 mg/dL el valor límite aceptable para las mujeres).

6)      Reduce los puntos de corte de la clasificación de los triglicéridos para dar más atención a las elevaciones moderadas.

7)      Recomienda un perfil completo de lipoproteínas (Colesterol-T, LDL, HDL, TG) como la prueba inicial preferida.

8)      Recomienda el uso de esteroles vegetales y fibra (viscosa) soluble como opciones nutricionales terapéuticas para la disminución del Colesterol-LDL.

9)      Intensifica las pautas para la adherencia a los cambios en el estilo de vida.

10)   Recomienda el tratamiento más allá de la reducción del colesterol LDL para las personas con triglicéridos > 200 mg/dL.

 

Fitoesteroles

Los fitoesteroles o esteroles vegetales son moléculas de tipo esteroide que abundan en las semillas de leguminosas y que inhiben la absorción de colesterol, por lo que tienen un efecto hipocolesterolemiante conocido desde hace décadas. El más conocido, el beta-sitosterol, se ha utilizado ampliamente como suplemento dietético con esta finalidad en países anglosajones y del norte de Europa^[44].

Se han identificado más de 40 fitoesteroles. El grupo más común es el de los 4-desmetilesteroles (no tienen grupo metilo en carbono 4), al que pertenecen el beta-sitosterol, que es el más abundante, y le siguen el campesterol y el estigmasterol. Los estanoles son esteroles saturados, es decir, no tienen un doble enlace en el anillo esterol y se producen por hidrogenación de los esteroles. A veces se emplea el término fitoesterol o esterol vegetal de forma genérica para incluir los esteroles insaturados y los estanoles saturados. El colesterol también es un esterol, pero está presente exclusivamente en animales y humanos.

En su forma libre, los fitoesteroles son insolubles en agua y poco solubles en las grasas. Para aumentar la solubilidad se utilizan en la forma esterificada, que además tiene mayor poder hipolipemiante. Para la esterificación se necesitan aceites vegetales. Por ello, las margarinas hechas con aceites de semillas (soja, girasol, maíz, canola, oliva, etc.), constituyen una formulación ideal para la administración de fitoesteroles^[45].

Las dietas vegetarianas contienen aproximadamente 500 mg diarios y la dieta habitual occidental contiene 150-350 mg diarios de fitoesteroles, es decir, una cantidad prácticamente igual a la de colesterol. Con estas cantidades de fitoesteroles no se producen reducciones apreciables de colesterol porque se precisa al menos 1 g/día e, idealmente, de 1,5 a 3 g/día para conseguir una reducción del 10-14% del cLDL^[46].

El papel de la dieta en la prevención cardiovascular está sólidamente asentado en la actualidad y se basa en estudios epidemiológicos y en algunos estudios de intervención dietética, principalmente de modificación de las grasas. Desde hace años se sabe que las poblaciones que consumen dietas ricas en hidratos de carbono y grasas vegetales tienen menor mortalidad cardiovascular que aquéllas con una dieta rica en grasas animales y colesterol. También es bien conocido que las personas alimentadas con una dieta vegetariana tienen unas concentraciones más bajas de colesterol y una menor mortalidad por enfermedad coronaria que aquéllas no vegetarianas. Existen también estudios dietéticos que han demostrado la reducción del colesterol total y cLDL mediante la sustitución de los alimentos ricos en grasas saturadas y colesterol por otros ricos en grasas mono y poliinsaturadas^[47].

Junto a sus indudables ventajas en la prevención cardiovascular, la dieta prescrita en décadas pasadas tenía algunos inconvenientes, siendo el principal que era poco variada y palatable, por lo que su aceptación dejaba que desear. Desde que la dieta mediterránea comenzó a prescribirse a los enfermos con dislipemias y enfermedades cardiovasculares este problema mejoró sustancialmente, hasta el punto que la American Heart Association ha propuesto recientemente una dieta de este tipo a la población americana argumentando el beneficio potencial en protección cardiovascular que podría obtenerse^[48].

El desarrollo de los conocimientos nutricionales y su aprovechamiento por la industria alimentaria en los últimos años ha mejorado mucho las perspectivas de la dieta saludable, y actualmente puede seguirse una dieta eficaz para la reducción del riesgo cardiovascular sin privarse del placer de comer. Dentro de los numerosos productos que la industria alimentaria ha promocionado para este fin destacan los fitoesteroles.

Los alimentos funcionales son alimentos que se consumen para mejorar o mantener la buena salud, el bienestar y reducir el riesgo de padecer enfermedades. La condición principal para que un alimento sea considerado funcional es haber demostrado científicamente un efecto favorable sobre la salud. Se trata de productos alimentarios, naturales o elaborados, que se sitúan a medio camino entre los alimentos y los medicamentos (nutracéuticos). En esta categoría es donde deben incluirse los productos dietéticos enriquecidos con fitoesteroles, pues el consumo de productos enriquecidos con estos compuestos constituye una forma útil para bajar el colesterol de la población y, lo que es más importante, sin necesidad de tomar fármacos y sin modificar las propiedades organolépticas de la dieta.

Los fitoesteroles han sido objeto de investigación desde 1950. Basados en los resultados de los estudios realizados, estos productos se han ido modificando para hacerlos más eficientes. Se puede hablar de una etapa inicial, cuando los fitoesteroles se administraban a dosis elevadas, en su forma libre, una segunda etapa en la que se administraban también en forma libre, pero con dosis menores, y una tercera etapa, la actual, en la que los fitoesteroles se administran en forma esterificada y a dosis pequeñas, mezclados con margarinas u otros productos grasos elaborados.

Tras diversos estudios en animales, Pollak, en 1953, publicó el primer estudio con fitoesteroles en varones hipercolesterolémicos, a los que administró 5-7 g diarios de sitosterol, consiguiendo una reducción del 28% del colesterol total^[49]. Entre 1952 y 1976 se publicaron más de 100 estudios en los que se comprobaba el efecto hipolipemiante de los fitoesteroles. En estos primeros estudios, los fitoesteroles se administraron en forma libre, no esterificada, en preparaciones como comprimidos, polvos y suspensión en diversos líquidos. Las cantidades administradas fueron de 10 a 20 g diarios, y la reducción del colesterol conseguida osciló entre el 10 y el 20%. Sin embargo, estos preparados eran difíciles de consumir por su mala palatabilidad^[50].

Estudios posteriores en los que se han utilizado dosis entre 3 y 6 g diarios de fitoesteroles demostraron una reducción del 12% del colesterol, similar a la que producía el consumo de 18 g diarios. Estos estudios demostraron que el aumento de dosis de 3 a 6 g diarios no producía un mayor descenso del colesterol. Apoyando lo anterior, se ha demostrado en estudios metabólicos que 3 g diarios de esteroles reducen un 50% la absorción de colesterol intestinal, y que el aumento a 9 g al día no la reduce adicionalmente^[51].

 

Algunos estudios, sin embargo, no demostraron una gran eficacia hipolipemiante de los fitoesteroles, lo cual se relacionó con la forma cristalina que tienen estos compuestos en su forma libre. El estado cristalino no sería el óptimo para facilitar la incorporación de los fitoesteroles a las micelas intestinales, donde ejercen su acción. Por ello, se pensó en la esterificación de estas moléculas, consistente en unirlas a ácidos grasos, lo cual aumenta su solubilidad en las grasas y facilita su incorporación a grasas dietéticas como un buen vehículo para dispersarlos en el intestino delgado. La incorporación a las grasas dietéticas no cambia las propiedades sensoriales de éstas.

Los fitoesteroles y los fitoestanoles (formas reducidas de los fitoesteroles) son esteroles de origen vegetal y cuya estructura química es muy similar a la del colesterol. Sin embargo, los fitoesteroles difieren estructuralmente del colesterol (que posee 27 carbonos, C27) por la presencia de sustituyentes de tipo metilo o etilo en la cadena lateral de la molécula^[52]. Los fitoesteroles son particularmente abundantes en el reino vegetal: están presentes en los frutos, semillas, hojas y tallos de prácticamente todos los vegetales conocidos^[53]. Por este motivo, también están presentes normalmente en nuestra dieta. Se estima que la ingesta diaria de fitoesteroles, la que obviamente es muy variable ya que depende de los hábitos alimentarios de la población, se encuentra en un rango que va desde los 160 mg/día hasta los 500 mg/día^[54]. Si bien los fitoesteroles químicamente identificados suman más de 25 estructuras diferentes, son tres los que están en mayor proporción en sus fuentes de origen: el a-sitosterol (C29), el campesterol (C28) y el stigmasterol (C29), quienes en su conjunto constituyen el 95%-98% de los fitoesteroles identificables en extractos vegetales^[55].

Los fitoesteroles comparten con el colesterol el núcleo central de la molécula, esto es la estructura ciclopentano perhidrofenantreno (D-5 insaturado, conservando el grupo -OH que sustituye el carbono 3 de la estructura cíclica). La diferencia estructural de los fitoesteroles con el colesterol y entre los diferentes fitoesteroles radica en la cadena hidrocarbonada lateral. En el colesterol esta cadena está formada por ocho carbones y es saturada. En los fitoesteroles está formada por 9 o 10 carbones y en algunos de ellos presenta un doble enlace (stigmasterol). Los fitoestanoles están en menor proporción que los fitoesteroles en el reino vegetal, pero pueden ser formados por la reducción química del doble enlace de la posición D-5 de la estructura cíclica. Industrialmente se preparan los respectivos derivados saturados del a-sitosterol (sitostanol), del campesterol (campestanol) y del stigmasterol (stigmastanol). Se ha propuesto que la diferencia estructural en la cadena lateral de los fitoesteroles y de los fitoestanoles con el colesterol es responsable de los particulares efectos hipocolesterolémicos atribuídos a ambos esteroles vegetales y también de la baja absorción a nivel del tracto intestinal que se ha observado para estos esteroles^[56].

La concentración sérica de fitoesteroles en humanos está en el rango de 0,3-1,7 mg/dL y la de los fitoestanoles es menor de 0,1mg/dL, esto es, mucho menor que la de colesterol (150-300 mg/dL) (13). La figura muestra la estructura del colesterol y de los principales fitoesteroles y fitoestanoles.

La literatura científico-médica describe para los fitoesteroles y fitoestanoles una gran variedad de efectos fisiológicos. Se les atribuye propiedades antiinflamatorias, antitumorales, bactericidas y fungicidas. Sin embargo, el efecto mejor caracterizado y científicamente demostrado, es el efecto hipocolesterolémico, tanto a nivel del colesterol total como del colesterol-LDL. 

En 1950 se realizó la primera observación a que el consumo habitual de fitoesteroles como componentes de la dieta, ejerce un marcado efecto hipocolesterolémico. La evidencia experimental de este efecto es contundente y está avalada por abundante literatura científica en trabajos realizados con ratas y en humanos^[57][58][59]. Varios trabajos han demostrado que el consumo de margarinas enriquecidas con a-sitosterol, campesterol y stigmasterol^[60] o con el derivado hidrogenado sitostanol, administradas a individuos moderadamente hipercolesterolémicos (220-240 mg/dL colesterol), producen reducciones del colesterol circulante de un 10% en promedio y de un 8% en el colesterol-LDL, sin afectar el contenido de colesterol-HDL y el nivel de triglicéridos^[61]. El consumo promedio de fitoesteroles en estos estudios fue de 1,5-2,2 g/día y el de sitostanol de 2,0 g/día.

Los fitoesteroles y el colesterol tiene una estructura similar, siendo igual el anillo esterol y diferenciándose por la presencia de un grupo metilo (campesterol) o etilo (sitosterol) en el C-24 de la cadena. El estigmasterol tiene una estructura similar a la del sitosterol, pero con un doble enlace más en el C-22^[62].

La absorción de los esteroles es mucho menor que la del colesterol y depende de la longitud de la cadena. Cuanto más larga y más compleja sea la cadena, menor será su absorción Así, la absorción del campesterol es mayor que la del sitosterol. Éste, que es el más abundante en la naturaleza, se absorbe en una proporción menor del 5%. Los estanoles se absorben aún menos, por debajo del 1%.

Los fitoesteroles están presentes en la dieta occidental en cantidades similares a las de colesterol, y su mínima absorción determina que sus concentraciones en sangre sean mucho más bajas que las de colesterol. Los fitoesteroles y el colesterol son metabolizados en el intestino grueso por las bacterias, formando coprostanol y coprostanonas. Pero, a diferencia del colesterol, los fitoesteroles no son convertidos en ácidos biliares. A pesar de una ingesta relativamente elevada de fitoesteroles, su concentración en la sangre es muy baja, 500 a 1.000 veces menor que la de colesterol, y sólo pueden detectarse mediante técnicas muy sensibles de cromatografía; esto se debe a dos razones: su baja absorción intestinal y su más rápida eliminación que el colesterol.

La similitud de las moléculas de los esteroles vegetales y humanos es la causa por la cual, cuando se ingieren en cantidades suficientes, entre 1,5 y 3 g diarios, compiten con el colesterol por la solubilización en las micelas, compuestos polimoleculares encargados del transporte intestinal de lípidos insolubles, teniendo mayor afinidad por éstas que el colesterol humano, con lo que inhiben su absorción. La absorción de colesterol en el intestino se reduce aproximadamente un 50%, afectando tanto al colesterol dietético como al colesterol biliar en su circulación enterohepática. Para una mejor comprensión de los complejos mecanismos que intervienen en la absorción intestinal del colesterol y las diversas posibilidades terapéuticas para modularla, son interesantes las recientes revisiones de Ros^[63][64][65] sobre la absorción intestinal de las grasas y el colesterol.

La disminución de la absorción intestinal de colesterol inducida por los fitoesteroles promueve dos efectos reguladores hepáticos. El primero es el aumento de la síntesis endógena de colesterol, y el segundo la estimulación de la expresión de receptores de LDL, con el consiguiente aumento de captación del cLDL circulante. El resultado final es un descenso entre el 10-15% del cLDL plasmático.

Basado en sus propiedades fisicoquímicas, se ha postulado que los fitoesteroles actúan a tres niveles diferentes: inhiben la absorción a nivel intestinal del colesterol, tanto aquel de origen dietario como biliar, inhiben la reesterificación del colesterol a nivel de la actividad de la ACAT, y aumentan la actividad y la expresión del transportador tipo ABC, acelerando el eflujo de colesterol desde las células intestinales al lumen intestinal.

Debido a que los fitoesteroles son más lipofílicos que el propio colesterol, propiedad derivada de las características de mayor extensión y complejidad de la cadena lateral, los esteroles y los estanoles desplazarían competitivamente al colesterol desde la micela mixta formada por la acción de los fosfolípidos y de las sales biliares en el lumen intestinal^[66].

De esta forma, al tomar contacto la micela mixta con el ribete en cepillo formado por las microvellosidades de las células intestinales, los fitoesteroles ocuparían el lugar del colesterol. El colesterol no emulsionado (desplazado de la micela) no puede ser absorbido y es eliminado con las deposiciones.

Por su parte, los fitoesteroles y más particularmente los fitoestanoles presentan escasa absorción a nivel intestinal, por lo cual durante el proceso de transferencia de los ácidos grasos y monoglicéridos desde la micela a las células intestinales, y que produce el desensamblaje de la micela mixta, los esteroles y estanoles se liberarían acompañando al colesterol no absorbido, siendo finalmente excretados con las deposiciones^[67]. Este constituiría el primer nivel de acción de los esteroles. La absorción intestinal de los fitoesteroles es extremadamente baja (menos del 0,5%-1%) y la de los fitoestanoles menor aún^[68]. Sin embargo, cuando estos esteroles (y estanoles) son absorbidos, ejercerían una inhibición de la ACAT (segundo nivel de acción), con lo cual el colesterol no sería eficientemente reesterificado e incorporado a los quilomicrones, estimulado así el eflujo hacia el lumen intestinal del colesterol no esterificado. Los esteroles producirían una sobre-expresión de los genes que codifican las proteínas de la estructura del transportador ABC, acelerando así el eflujo de colesterol (tercer nivel de acción). La figura resume los posibles mecanismos de acción de los fitoesteroles y fitoestanoles.

Los esteroles y estanoles que alcanzan la sangre, son esterificados a nivel plasmático y transportados al hígado mediante el mecanismo del transporte reverso del colesterol^[69]. Se estima que lo fitoesteroles no producirían un efecto de competencia metabólica con el colesterol ya que los esteroles vegetales se encuentran en concentraciones plasmáticas muchísimo más pequeñas que el colesterol.

Respecto de la eficacia de los fitoesteroles en población adulta, en general se ha demostrado un descenso del cLDL de un 10-14% en pacientes con colesterolemia normal o con hipercolesterolemia de diverso grado, sin variar significativamente el cHDL y los triglicéridos.

Un metaanális^[70] sugiere que la eficacia de los fitoesteroles aumenta con la edad. Con dosis de 2 g diarios, el porcentaje medio de reducción del cLDL en personas entre 50 y 60 años fue del 14%, mientras que entre 30 y 39 años el descenso medio del cLDL fue del 11%. Estos resultados podrían estar influidos por las cifras de colesterol de la población estudiada, que en general aumentan con la edad, y por el escaso número de casos analizados.

Los fitoesteroles son eficaces siempre, sea cual sea la concentración de colesterol de la población aunque algunos estudios sugieren que, cuanto mayor son las cifras de cLDL mayor es el efecto hipolipemiante. De todos modos, los fitoesteroles se han empleado en poblaciones de ambos sexos y en todos los rangos de edad, desde niños y adolescentes hasta ancianos, con cifras normales de colesterol o con hipercolesterolemias de diverso grado, en población sana y en enfermos con diabetes y enfermedad cardiovascular, demostrando una eficacia similar.

Se ha descrito que los fitoesteroles asociados a una dieta rica en grasas saturadas y colesterol tienden a ser más eficaces, porque impiden la absorción intestinal de una cantidad mayor de colesterol, pero el mayor beneficio clínico se obtiene cuando se asocian a una dieta pobre en grasas saturadas y colesterol, pudiendo conseguir en estas condiciones una reducción del cLDL del 20% aproximadamente^[71] y alcanzar los objetivos terapéuticos para esta fracción del colesterol.

Un estudio comparó el efecto hipolipemiante de tres dosis diferentes de esteroles, 0,83, 1,61 y 3,24 g diarios, observando un descenso del cLDL del 6,7, 8,5 y 9,9%, respectivamente^[72]. Estudios realizados con margarinas bajas en grasas y enriquecidas con esteroles vegetales para que, en condiciones habituales de consumo, 4 rebanadas de pan normal o 2 de pan de molde untadas con la margarina aporten 1,6 g diarios de esteroles, han demostrado un descenso del cLDL del 10%^[73].

Teniendo en cuenta los resultados de los estudios realizados con esteroles y estanoles, se observa que la relación entre ingesta de fitoesteroles y descenso del cLDL es curvilínea. A medida que aumenta la ingesta de fitoesteroles desciende más el cLDL, hasta alcanzar una meseta con una aportación aproximada de 2 g diarios. Cuando se tienen en cuenta las variaciones individuales, el efecto hipolipemiante óptimo se obtendría con ingestas diarias de esteroles esterificados entre 1,6 y 3 g diarios. Basándonos en los datos disponibles, las dosis superiores no reducirían más las cifras de cLDL y potencialmente podrían producir más efectos secundarios^[74].

El descenso del colesterol total se observa en las primeras semanas de tratamiento, aunque muestra una tendencia a continuar disminuyendo si continúa la ingesta de fitoesteroles. Varios estudios han demostrado que la asociación con estatinas produce efectos adicionales beneficiosos. Los fitoesteroles bloquean la absorción intestinal y las estatinas inhiben la síntesis hepática de colesterol. Ambos mecanismos son complementarios en aumentar la actividad del receptor de LDL, por lo que la asociación estatinas-fitoesteroles potencia el descenso del colesterol total y cLDL inducido por cada modalidad terapéutica. Blair et al^[75] demostraron que, en pacientes tratados de forma estable con estatinas y que permanecían con concentraciones elevadas de colesterol, la ingesta de margarina enriquecida con sitostanol reducía adicionalmente el colesterol total un 7% y el cLDL un 10%.

Gylling et al observaron efectos similares en pacientes diabéticos insulinodependientes^[76] y en mujeres con cardiopatía isquémica^[77].

La asociación de estatinas y fitoesteroles puede producir un beneficio mayor que aumentar la dosis de uno de ellos, por lo que podría emplearse en pacientes con hipercolesterolemia moderada-severa, resistente a la terapia de primera elección, como han demostrado estudios recientes que han utilizado estanoles asociados a simvastatina^[78][79].

En 1953 se realizó la primera observación a que el consumo habitual de fitoesteroles como componentes de la dieta, ejerce un marcado efecto hipocolesterolémico. La evidencia experimental de este efecto es contundente y está avalada por abundante literatura científica en trabajos realizados con ratas y en humanos^[80]. El estudio de Moghadasian dejó claro los importantes efectos hipocolesterolémicos de los fitoesteroles^[81].

Otros numerosos estudios animales han demostrado como los fitoesteroles reducen el colesterol y su deposición en la placa de ateroma^[82].

Se dispone de una revisión de varios ensayos comparativos de corta duración^[83] en los que se puso de manifiesto que, el aporte diario de dos gramos fitoesteroles o fitoestanoles, en forma de alimentos enriquecidos, reducía aproximadamente del 6 al 10% los niveles de LDL colesterol, sin modificar los de HDL colesterol^[84]. Esta disminución podría llegar al 14% cuando el alimento enriquecido presenta un bajo contenido en grasas^[85].

En un metanálisis se encontró una disminución del 11% respecto, con respecto al 2.3% hallado en el grupo del placebo, con un promedio de dosis de 3.4 g al día^[86]. El descenso de los niveles de LDL colesterol se produjo igualmente en los pacientes que tenían normo e hipercolesterolemia.

Los fitoesteroles han recibido mucha atención en los últimos años por sus demostrados efectos reductores del colesterol plasmático en humanos demostrándose como dicha reducción se sitúa entre el 5 y el 15% a unas dosis de 1-3 gramos/día, dependiendo del tiempo de ingesta^[87]. Katan analizó datos de 50 estudios clínicos de intervención randomizados y controlados frente a placebo que testaron la eficacia de dosis diarias de 1,5 gramos de fitoesteroles y más, observando reducciones medias del colesterol LDL del 10% con pequeñas variaciones en los distintos grupos etarios. El estudio de Katan sumariza igualmente las reducciones en las cifras de colesterol y LDL colesterol en dependencia de la ingesta diaria de fitoesteroles. Finalmente, Katan ha resumido también las reducciones de colesterol y LDL colesterol en estudios realizados con fitoesteroles añadidos a diferentes matrices.

Otros metaanálisis han analizado el efecto de la composición grasa de las matrices alimentarias sobre la eficacia de los fitoesteroles^[88], la media de reducción de colesterol que es del 12% con 3 gramos de fitoesteroles^[89][90], los efectos de los fitoesteroles en diferentes matrices^[91], un resumen de los diferentes estudios^{[92][93][94][95][96]}. De igual modo, los estudios realizados en humanos han demostrado como el uso de fitoesteroles reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular.

El papel de los fitoesteroless en prevención primaria ha sido estudiado en población de alto riesgo que se define, de forma cualitativa, como adultos de ambos sexos con dos o más factores de riesgo, además del cLDL alto, y de forma cuantitativa, como los pacientes con un riesgo de desarrollar cardiopatía isquémica superior al 20% en los próximos 10 años . Estos individuos deben tratarse cuando hay un cLDL > 160 mg/dl, teniendo como objetivo terapéutico un cLDL < 130 mg/dl. En presencia de hiperlipidemia familiar o diabetes mellitus tipo 2, se podría indicar el tratamiento farmacológico con un cLDL > 130 mg/dl. La mayoría de los pacientes de alto riesgo necesitan tratamiento farmacológico para conseguir el objetivo terapéutico. El tratamiento de primera elección son las estatinas, que consiguen un buen control en muchos pacientes. Aquellos que no consigan el objetivo de cLDL < 130 mg/dl con estatinas en monoterapia serían buenos candidatos para la adición de fitoesteroles^[97]. En prevención primaria hay muchos médicos que se resisten a tratar la hipercolesterolemia y muchos más a indicar dosis elevadas de fármacos. En estos casos, una alternativa razonable para conseguir los objetivos terapéuticos podría ser la combinación estatinas-fitoesteroles.

En poblaciones de riesgo moderado y bajo, que se define de forma cualitativa como aquella que tiene un factor de riesgo además del cLDL alto, o de forma cuantitativa, como aquellas personas que tienen un riesgo cardiovascular menor del 20% en los próximos 10 años, pero que sí lo tienen proyectando su perfil actual a cuando tengan 60 años. La población de riesgo bajo incluye a los varones adultos menores de 35 años y a las mujeres premenopáusicas. En estos grupos no se considera indicado en general, el tratamiento con fármacos, sólo en casos específicos y cuando hay un cLDL >= 190 o 220 mg/dl, respectivamente. En cambio, se propone la intensificación de la medidas dietéticas y de estilo de vida, entre las que se incluyen la dieta mediterránea. La justificación de esta menor agresividad terapéutica es la ya mencionada baja mortalidad por cardiopatía isquémica de la población española, varias veces menor que la existente en los Estados Unidos y países del centro y norte de Europa. Se trata de grupos de población de riesgo moderado o bajo dentro de una población de riesgo que ya de por sí es bajo. Una solución para esta población que no ha conseguido normalizar sus cifras de colesterol consumiendo los alimentos naturales de la dieta mediterránea podría ser el empleo de alimentos funcionales enriquecidos con fitoesteroles. La combinación de las medidas higiénico-dietéticas intensas con los fitoesteroles podría conseguir una reducción del cLDL en torno al 20%.

No se han reportado efectos tóxicos derivados del consumo de fitoesteroles y de fitoestanoles en animales y humanos^[98]. La administración crónica subcutánea de a-sitosterol es bien tolerada por las ratas y no evidencia lesiones visibles o microscópicas a nivel hepático y renal. Todos los indicadores bioquímicos e histológicos fueron normales en estos animales, concluyéndose que los esteroles se manifiestan como atóxicos en los ensayos desarrollados. La administración de altas dosis de fitoesteroles (sobre 20 g/día) produce ocasionalmente diarrea en humanos. Dosis subcutáneas superiores a 5 mg/kg, administradas a ratas diariamente producen una menor producción de semen y disminución del peso de los testículos. Sin embargo, este efecto desaparece al suspender la administración de los esteroles^[99].

Todos los efectos observados en humanos y en animales, sólo se producen con la administración de altas dosis de fitoesteroles, muy distantes de aquellas obtenidas a partir de la ingesta dietaria o de una suplementación de 500-1000 mg/día. Existe una rara enfermedad conocida como sitosterolemia que se caracteriza como un defecto genético por mutaciones de los transportadores ABCG5 y ABCG8 y que se identifica por la presencia de altas cantidades de fitoesteroles a nivel plasmático^[100]. La enfermedad se caracteriza por una menor excreción de colesterol en la bilis, lo que se traduce, además, en una hipercolesterolemia y un eventual riesgo de aterogénesis prematura. El mecanismo del efecto hipercolesterolémico observado en los sitosterolémicos no está claro, aunque se ha propuesto que los fitoesteroles disminuirían la utilización metabólica del colesterol ejerciendo una inhibición competitiva a nivel de la actividad de las enzimas 7 a-hidroxilasa microsomal y 27-hidroxilasa mitocondrial^[101]. En estos pacientes está contraindicada la ingesta de fitoesteroles como parte de la dieta o a través de una suplementación. La enfermedad se ha tratado exitosamente administrando resinas que absorben las sales biliares y recientemente, con un inhibidor selectivo de la proteína NPCL 1, el Ezetimibe, para el tratamiento de pacientes hipercolesterolémicos con sitosterolemia^[102].

Los efectos secundarios descritos en los estudios en humanos realizados sobre matrices destacan que tras la ingesta de alimentos enriquecidos con esteroles y estanoles los principales efectos adversos notificado han sido la aparición de molestias gastrointestinales, como: acidez, diarrea o estreñimiento. Otros efectos adversos descritos, fueron: flatulencia, decoloración de las heces, reflujo gastroesofágico, cambios de apetito, calambres en las piernas, leucopenia, y cambios en la piel. Estos efectos podrían ser de carácter dosis-dependiente^[103].

El consumo regular de alimentos fuertemente enriquecidos en fitoesteroles o fitoestanoles disminuye la biodisponibilidad de las vitamina A y E, tal y como muestran algunos ensayos de corta duración^[104].

Si bien el incremento de carotenoides en la dieta mantiene los niveles plasmáticos de carotenoides durante la ingesta de fitoesteroles. 

En la actualidad, los datos concernientes a los beneficios y los riesgos, en particular a largo plazo, son suficientes para recomendar estos alimentos enriquecidos con fitoesteroles dentro de una dieta saludable e incluso como coadyuvantes en tratamientos farmacológicos con estatinas.

La autorización de nuevos alimentos y nuevos ingredientes alimentarios está armonizada en la Unión Europea (UE). Antes de que estos productos se introduzcan en el mercado, debe quedar demostrada su inocuidad en los controles que efectúa la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria. Entre estos nuevos ingredientes se encuentran, por ejemplo, los fitoesteroles. La regulación de aprobación se establecía a través del Reglamento (CE) N° 258/97^[105] y más recientemente mediante el Reglamento (UE) 2015/2283^[106].

Existen varias Decisiones relativas a la autorización de la comercialización de fitoesteroles en matrices alimentarias, las cuales reúnen las especificaciones de los fitoesteroles y los fitoestanoles que pueden añadirse a los alimentos y los ingredientes alimentarios.

En el año 2004 se publicó el Reglamento (CE) Nº 608/2004^[107] que establece la dosis diaria así mismo como la indicación de propiedades saludables y de etiquetado. Respecto de la dosis diaria, los productos que contengan fitoesteroles o fitoestanoles deberían presentarse en porciones únicas que contuvieran un máximo de 3 g o un máximo de 1 g de fitoesteroles o fitoestanoles, calculados como fitoesteroles o fitoestanoles libres. De lo contrario, debería indicarse claramente lo que constituye una porción estándar del alimento, expresada en g o ml, así como la cantidad de fitoesteroles o fitoestanoles, calculados como fitoesteroles o fitoestanoles libres, que contiene dicha porción. En cualquier caso, la composición y el etiquetado de los productos deberían ser tales que los usuarios pudieran restringir fácilmente su consumo a un máximo de 3 g/ día de fitoesteroles o fitoestanoles, o bien con una porción de 3 g como máximo, o bien con tres porciones de 1 g como máximo. En referencia a la declaración de propiedades saludables, se indicará que el producto está destinado exclusivamente a las personas que desean reducir su colesterolemia.

Sin perjuicio de otros requisitos de la legislación comunitaria o nacional sobre etiquetado de los alimentos, las etiquetas de los alimentos o ingredientes alimentarios a los que se hayan añadido fitoesteroles, ésteres de fitoesterol, fitoestanoles o ésteres de fitoestanol deberán incluir los siguientes elementos:

1)      En el mismo campo de visión que el nombre con el que se comercializa el producto, aparecerán, en un formato que facilite su visión y lectura, las palabras: «con esteroles/estanoles vegetales añadidos».

2)      En la lista de ingredientes se indicará el contenido de fitoesteroles, ésteres de fitoesterol, fitoestanoles y ésteres de fitoestanol añadidos (expresado en % o en g de esteroles o estanoles vegetales libres por 100 g o 100 ml de alimento).

3)      Se indicará que el producto está destinado exclusivamente a las personas que desean reducir su colesterolemia.

4)      Se indicará que los pacientes que toman medicamentos para reducir su colesterolemia sólo deben consumir el producto bajo supervisión médica.

5)      Se indicará, de manera fácilmente visible y legible, que el producto puede no ser nutritivamente apropiado para mujeres embarazadas y en período de lactancia y niños menores de cinco años.

6)      Se advertirá de que el producto debe consumirse como parte de una dieta equilibrada y variada que incluya el consumo regular de frutas y hortalizas para ayudar a mantener los niveles de carotenoides.

7)      En el mismo campo de visión que el mensaje contemplado en el número 3 se indicará que debe evitarse un consumo superior a 3 g/día de esteroles o estanoles vegetales añadidos.

8)      Se incluirá una definición de porción del alimento o del ingrediente alimentario en cuestión (de preferencia en g o ml), indicándose la cantidad de esterol vegetal o estanol vegetal que contiene cada porción.

Omega-3

Cerca del 90% de las grasas presentes en nuestra alimentación son triglicéridos, compuestos por ácidos grasos y glicerol. Los ácidos grasos están formados por una cadena de átomos de carbono, con un grupo metilo en un extremo y un grupo ácido en el otro. Cada átomo de carbono tiene un cierto número de átomos de hidrógeno unido a él. El número exacto de átomos de hidrógeno por cada uno de carbono depende de si la grasa es saturada o insaturada. Los ácidos grasos saturados contienen la máxima cantidad de átomos de hidrógeno posible, mientras que en los ácidos grasos insaturados los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por enlaces dobles entre los átomos de carbono. Las grasas monoinsaturadas son las que tienen un doble enlace y las poliinsaturadas las que tienen dos o más dobles enlaces. Los ácidos grasos omega-3 son grasas poliinsaturadas en las que el primer enlace doble aparece en el tercer átomo de carbono contando desde el extremo metilo (denominado omega)^[108].

Los ácidos grasos omega-3 son componentes importantes de las membranas de las células y los precursores de muchas otras sustancias del organismo, como las que regulan la presión arterial y la respuesta inflamatoria. Cada vez hay más pruebas que indican que los ácidos grasos omega-3 nos protegen de las enfermedades cardíacas, y también se conoce su efecto antiinflamatorio, importante para estas enfermedades y muchas otras. También hay un interés creciente en el papel que pueden desempeñar en la prevención de la diabetes y ciertos tipos de cáncer^[109].

El cuerpo humano es capaz de producir todos los ácidos grasos que necesita, excepto dos, el ácido linoleico, un ácido graso omega-6, y el ácido alfa-linolénico, un ácido graso omega-3, que deben ingerirse a través de la alimentación y que por ello se conocen como “ácidos grasos esenciales”. Ambos son necesarios para el crecimiento y la reparación de las células, y además pueden utilizarse para producir otros ácidos grasos (como el ácido araquidónico que se obtiene del ácido linoleico). Sin embargo, como la conversión en ciertos ácidos grasos es limitada, se recomienda incluir fuentes de ácido eicosapentanoico y ácido docosahexanoico. El ácido linoleico y el ácido alfa-linolénico se encuentran en los aceites vegetales y de semillas. Aunque en general la cantidad de ácido linoleico sea muy superior a la de ácido alfa-linolénico. El EPA y el DHA se encuentran en el pescado graso. El ácido araquidónico puede obtenerse de fuentes animales como la carne y la yema de huevo^[110].

En el organismo, el ácido linoleico y el ácido alfa-linolénico compiten por el metabolismo de la enzima Δ6-desaturasa. Se ha sugerido que esto es importante para la salud ya que un consumo demasiado elevado de ácido linoleico puede reducir la cantidad de Δ6-desaturasa disponible para el metabolismo del ácido alfa-linolénico, lo que podría incrementar el riesgo de sufrir enfermedades cardíacas^[111].

Esta hipótesis viene respaldada por datos que muestran que en los últimos 150 años el consumo de omega-6 ha aumentado y disminuido el de omega-3 en paralelo con el aumento de enfermedades cardíacas. Por esta razón, se intenta buscar una proporción “ideal” de ácidos grasos omega-6 y omega-3 en la dieta. Sin embargo, aún no se ha identificado la proporción asociada con un menor riesgo de padecer enfermedades cardíacas, y hoy en día algunos expertos sugieren que esta proporción no es tan importante como los niveles absolutos de consumo^[112].

El consumo recomendado de omega-3 varía entre países, situándose entre el 0,5 y el 2% de la energía total, mientras que el consumo recomendado de ácido linoleico está entre el 0,6 y el 1,2% de la energía, o 1-2 g/día. Un estudio realizado sobre el consumo alimentario de varios tipos de grasas halló que el consumo real de ácido linoleico varía desde los 0,6 g/d (Francia y Grecia) hasta los 2,5 g/d (Islandia) entre la población masculina y de 0,5 g/d (Francia) a 2,1 g/d (Dinamarca) entre la femenina. En la mayoría de los casos el consumo es demasiado bajo, por lo que aumentar el consumo de alimentos ricos en omega-3 sería beneficioso para casi todas las dietas^[113][114].

Numerosas publicaciones muestran que la bioactividad de los aceites omega 3 está directamente relacionada con la concentración de ácidos grasos, y la relación en el triglicérido entre ácido graso mayoritario y otros ácidos grasos que pueden competir con él en el metabolismo enzimático. La biodisponibilidad de un aceite es directamente proporcional al tipo de moléculas que lo componen. Los aceites naturales contienen hasta un 90% de glicéridos, que aportan la máxima biodisponibilidad porque esta molécula grasa es mejor absorbida y procesada por los seres humanos^[115]. 

Los omega 3 están presentes en los alimentos y complementos alimenticios principalmente como triglicéridos, y, en cantidades más pequeñas, como ácidos grasos libres o como fosfolípidos. También se pueden encontrar en forma de ésteres etílicos en suplementos concentrados producidos sintéticamente. Se ha descrito que los ácidos grasos unidos a fosfolípidos presentan una mayor tasa de absorción e incorporación a las membranas celulares que los que se ingieren en forma de triglicéridos. Los que se ingieren en forma de ésteres de etilo presentan la menor tasa de absorción e incorporación a las membranas celulares. En cualquier caso, estos ácidos grasos se absorben casi completamente independientemente de la fuente, y por tanto este factor no ha sido considerado por el Panel NDA de EFSA en la evaluación de la seguridad de EPA y DHA a largo plazo^[116].

Los omega 3 en nuestro organismo pueden ser usados como fuente de energía (es decir oxidados a dióxido de carbono y agua), incorporados en lípidos tisulares (son importantes componentes estructurales de las membranas celulares), o utilizados en la síntesis de eicosanoides. Se pierden pequeñas cantidades durante la descamación de la piel y otras células epiteliales. En concreto, el DHA es un componente importante de los lípidos estructurales de membrana, especialmente de los fosfolípidos en el tejido nervioso y la retina. El EPA puede ser transformado en eicosanoides, un grupo de sustancias biológicamente activas que incluyen prostaglandinas, prostaciclinas y leucotrienos, que participan en la regulación de la presión arterial, la función renal, coagulación de la sangre, reacciones inflamatorias e inmunológicas y otras funciones en los tejidos. Otros metabolitos de EPA y DHA (resolvinas, protectinas) se cree que participan en la respuesta inflamatoria. Ingestas elevadas de EPA y DHA resultan en un descenso de las concentraciones tisulares de ácido araquidónico y un aumento de las concentraciones de EPA y DHA, respectivamente. La suplementación con DHA también está acompañada por un aumento de EPA, lo que podría explicarse por retroconversión de DHA a EPA o por inhibición del metabolismo de EPA. Estos efectos de la suplementación con DHA inducen cambios en el metabolismo de araquidónico y en el equilibrio de los eicosanoides sintetizados a partir de ácidos grasos omega 6 y omega 3, por lo que pueden afectar las funciones reguladas por los eicosanoides. Aunque la interconversión endógena de EPA y DHA puede ocurrir in vivo, particularmente cuando el ácido graso se administra de forma aislada a dosis altas, dicho proceso se considera insignificante cuando se administran ambos ácidos grasos en combinación, en las dosis empleadas en los distintos estudios considerados para la evaluación de su seguridad^[117].

El EPA y el DHA -como otros ácidos grasos- forman parte de la membrana celular y, al ser incorporados, reemplazan a otros ácidos grasos predominantemente no saturados; así, modulan la función celular. Entre los cambios de la función celular que se producen luego de la incorporación de EPA y DHA en la membrana celular se encuentran la modulación del sistema de eicosanoides hacia la vasodilatación y menor inflamación, descenso del nivel de triglicéridos séricos, efectos antiarrítmicos, disminución de citoquinas proaterogénicas y de factores de crecimiento. En algunos estudios en animales se han observado efectos beneficiosos en modelos de oclusión vascular y aterosclerosis. Los efectos antiarrítmicos de EPA y DHA han sido demostrados por la disminución de la frecuencia cardíaca, el retorno más rápido hacia la frecuencia cardíaca de reposo tras ejercicio y el aumento de su variabilidad^[118].

Las primeras observaciones sobre los beneficios cardiovasculares del consumo de pescado proceden de las observaciones de Hugh Sinclair quien, analizando la dieta de los esquimales Inuit en la década de 1940, encontró que aunque estos consumían enormes cantidades de grasa, apenas presentaban problemas cardiacos. Sus observaciones le llevaron a concluir que la causa de esta ausencia de problemas cardiacos estribaba en que, así consumieran mucha grasa de foca y pescado, estas grasas debían de tener efectos protectores frente a las cardiopatías. Posteriormente, él mismo se sometió a 100 días de dieta esquimal a base de pescado y grasa de foca, con la que no sólo perdió peso, sino que su sangre se volvió más fluida, siendo estas observaciones las primeras en indicar la reducción en la coagulación y trombosis asociadas al consumo de pescado^[119][120].

Hoy se sabe que la causa de los beneficios cardiovasculares del consumo de pescado se encuentra en su alto contenido en ácidos grasos insaturados, siendo las membranas celulares más fluidas, cuanto mayor sea su concentración en ácidos grasos insaturados. Entre los omega-3, los más importantes a nivel cardioprotector son el ácido docosahexaenoico y el eicosapentaenóico. Su mecanismo cardioprotector no es bien conocido, pero existen indicios de que se incorporan a fosfolípidos de las membranas celulares, lo que se asocia con un descenso del estrés oxidativo y con un aumento de los productos finales del óxido nítrico siendo esta la causa por la que mejora la función endotelial^[121][122].

Existen evidencias de que el consumo de pescado una o dos veces a la semana y por lo tanto de este tipo de ácidos grasos, reduce la muertes cardiovasculares, principalmente la muerte súbita, en casos de infarto agudo de miocardio asociándose también los omega-3 con menos muerte súbitas primarias. El riesgo de fallecer por enfermedad coronaria es un 25% inferior en los pacientes que comen pescado, frente a los que no lo incluyen en su dieta. En el estudio Dart Trial con pacientes que se recuperaron de un infarto de miocardio se observó que los varones que comían una vez a la semana pescado, reducían en un 39% la mortalidad, así no se afectara el riesgo de infarto. Los ácidos grasos omega-3 también presentan efectos beneficiosos en el control de las arritmias, aparentemente mediante el control de los canales de calcio. En cultivos celulares de corazón de rata se ha comprobado que los omega-3 disminuyen la actividad eléctrica, haciéndolas menos propensas a las arritmias, al mantener más estables eléctricamente las células del músculo del corazón. En un estudio clínico con adultos mayores que de manera regular consumían pescado azul (asado o cocido) se comprobó que presentaban menos incidencias de fibrilación auricular que aquellos adultos que raramente comían este tipo de pescado. En otros estudios clínicos también se demostró que los omega-3 reducían el riesgo de desencadenar arritmias^[123][124].

Complementar la alimentación con aceite de pescado o con suplementos de ácidos grasos omega-3 ha aportado evidencia de que pueden modular favorablemente diferentes enfermedades. En pacientes obesos e hipertensos, la combinación de pérdida de peso y el consumo diario de aceite de pescado reduce el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares y su uso, como suplemento de la dieta, inhibe también la producción de citoquinas proinflamatorias, mejora la actividad antioxidante celular, disminuye el daño provocado por las especies reactivas del oxígeno y reduce la activación del factor nuclear κβ. Otros parámetros de riesgo cardiovascular que también se ven beneficiados con el consumo de una dieta enriquecida con aceite de pescado son los niveles de apolipoproteínas A1 y B y de tromboxano B2, así como los de fibrinógeno, que se reducen más de un 10% en tres semanas de tratamiento, hechos que explican la prevención clínica de fenómenos trombóticos que ocurren con este tipo de dieta^[125][126].

 

La disminución de los fenómenos trombóticos por una dieta rica en omega-3, ya sea en forma de pescado, de aceite de pescado, o de suplementos de omega-3, no es la única y se observa también la reducción de algunos factores de riesgo cardiovascular como la proteína C reactiva, la homocisteína y la concentración plasmática de triglicéridos y de colesterol total, mediante la ingesta combinada de cuatro gramos de EPA + DHA, más dos gramos de ácido gamma-linolénico que se acompaña de un aumento del colesterol HDL. Además, se regula la inflamación mediante la inhibición de la agregación plaquetaria reduciendo la actividad del factor de von Willebrand, regulando la acción de diversas moléculas de adhesión como ICAM-1 o VCAM-1 y reduciendo la actividad de moléculas vasoconstrictoras como la endotelina. También se atribuye a los omega-3 una activación de moléculas vasodilatadoras como el óxido nítrico y bloqueo, a nivel de la placa arteriosclerótica, de factores de crecimiento como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), un potente factor mitogénico relacionado con el crecimiento de estas placas^[127].

Se ha comprobado que bajo un tratamiento con aceite de pescado hay mejorías en la vasodilatación endotelio dependiente, debido a que se estimula la liberación de óxido nítrico por el endotelio y este puede ser un mecanismo de protección frente al vasoespasmo y la trombosis. No obstante, en un estudio en el que se empleó sólo EPA mejoró tanto la vasodilatación endotelio dependiente como la independiente, lo que indica que mejora también los sistemas vasodilatadores que no dependen del óxido nítrico. En pacientes con hipercolesterolemia, lo mismo que en sujetos sin esta patología, se produce mejoría de la vasodilatación óxido nítrico dependiente, lo que puede explicar un posible mecanismo de protección cardiovascular del aceite de pescado en estos pacientes^[128].

Los ácidos grasos omega 3 pueden disminuir el riesgo de enfermedades cardiovasculares a través de las acciones siguientes: prevenir las arritmias, reducir el riesgo de trombosis, reducir los niveles de triglicéridos, inhibir el crecimiento de placas arterioscleróticas, mejorar la función endotelial vascular, reducir la presión arterial, y reducir la inflamación en general. El ácido araquidónico y el ácido eicosapentaenoico son precursores de productos metabólicos que se conocen en general como eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos), los cuales actúan como potentes reguladores intracelulares, participando en gran manera en los procesos inflamatorios y en la respuesta inmune. El eicosapentaenoico y el araquidónico compiten en la formación de prostaglandinas y leucotrienos. Cuando los humanos ingieren aceites de pescado, el EPA y el DHA sustituyen parcialmente al araquidónico en las membranas de las células, con lo cual hay una reducción en la producción de sustancias agregantes e inflamatorias como los tromboxanos y los leucotrienos. Varios estudios epidemiológicos han demostrado que en hombres que consumían aceites de pescado, la mortalidad por enfermedad cardiovascular se reducía hasta en un 38% y en mujeres este efecto se reduce hasta un 34%. Los resultados de estudios clínicos en individuos con enfermedades coronarias han llevado a las autoridades como la American Heart Association a recomendar a los enfermos a consumir aproximadamente 1 g al día de EPA y DHA. Además, otros estudios han encontrado una relación inversa entre el consumo de omega 3 y muerte súbita por paro cardiaco, con reducciones de hasta un 52%. Es decir los niveles plasmáticos de EPA y DHA son inversamente proporcionales a este riesgo, lo cual corrobora su efecto protector.  Numerosos estudios en humanos han demostrado que la ingesta de omega 3 reduce los niveles de triglicéridos circulantes. Para que la reducción sea clínicamente significativa, se recomiendan dosis de 2 a 4 g/día de EPA +DHA y la reducción de triglicéridos oscila de un 20 a un 40%^[129][130].

Respecto de los efectos de los omega 3 sobre la colesterolemia, un metaanálisis mostró que la suplementación con EPA + DHA resultó en una incremento significativo de las concentraciones de LDL-colesterol comparado con los controles. Los cambios en la concentración de LDL-colesterol fueron acompañados por un descenso significativo de la concentración de triglicéridos y por un aumento significativo de la concentración de HDL-colesterol, sin cambios significativos en el colesterol total. También se observó que las dosis de EPA y DHA tenían un efecto acumulativo sobre la magnitud de los cambios en los triglicéridos, mientras que los cambios en los niveles de LDL-colesterol y HDL-colesterol parecían ser independientes de la dosis. En una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados aleatorios publicada recientemente demostró que el aporte de EPA no indujo cambios significativos en las concentraciones de LDL-colesterol e incluso lo reducen mínimamente, a lo que se unió un incremento significativo de la concentración de HDL-colesterol y un descenso en la concentración de triglicéridos, sin cambios en la concentración de colesterol total. De acuerdo con la consideración de EFSA, el pequeño incremento en la concentración de LDL-colesterol asociado con la suplementación de EPA y DHA combinados o con DHA solo no parece ser adverso en relación con el riesgo cardiovascular^[131][132].

En relación con la prevención secundaria, las recomendaciones más recientes de la American Heart Association/American College of Cardiology y la European Society of Cardiology sugieren la ingestión de 1 g/día de los 2 ácidos grasos omega 3 marinos EPA y DHA para prevención secundaria y cardiovascular, tratamiento posterior a un infarto de miocardio y la prevención de la muerte súbita de causa cardíaca. Además, la ingestión de EPA y DHA también mejora la permeabilidad vascular y la agregabilidad plaquetaria al tiempo que reducen la concentración de triglicéridos. El estudio GISSI-Prevenzione fue un ensayo aleatorizado y abierto efectuado en sobrevivientes de infarto de miocardio en quienes se evaluó el consumo adicional de 850 mg/d de EPA y DHA. El criterio de valoración principal (combinación de mortalidad, infarto de miocardio no fatal e ictus) se redujo 10% a 15%. Este estudio demostró una disminución de la mortalidad total por reducción de la muerte súbita cardíaca^[133][134].

Dado que se ha demostrado que los niveles más elevados de ácidos grasos omega 3 se asocian con menor riesgo de eventos cardiovasculares, especialmente muerte cardíaca súbita por causa cardíaca, debe considerarse la posibilidad de que un biomarcador omega 3 pueda tener utilidad pronóstica. Los autores han propuesto recientemente que el "índice omega 3" sirva como nuevo factor de riesgo para muerte cardíaca súbita por causa cardíaca. El índice omega 3 se define como el porcentaje de EPA y DHA en la membrana eritrocitaria (el porcentaje restante es cubierto por los ácidos grasos restantes), presenta buena correlación con otros biomarcadores de ácidos grasos omega 3 y tiene una vida media 4 a 6 veces mayor que EPA y DHA séricos y por lo tanto, refleja el consumo integral de ácidos grasos omega 3.  El riesgo de muerte súbita asociada con índice omega 3 de 3,3% es 10 veces el riesgo con un índice omega 3 de 7%. Este índice refleja el estado de los ácidos grasos omega 3 en un individuo^[135][136].

Las guías de las sociedades cardiológicas están bien fundadas en la literatura actual porque se basan en estudios clínicos con criterios de valoración que demuestran claramente los beneficios cardiovasculares de los ácidos grasos omega 3. Estos beneficios derivan principalmente de la prevención de la muerte súbita y la disminución de eventos cardíacos adversos mayores.

Los metaanálisis publicados han demostrado que el ácido linolénico puede reducir ligeramente el riesgo de eventos cardiovasculares, la mortalidad por cardiopatía coronaria y la arritmia^[137][138]. Los omega 3 son generalmente seguros y bien tolerados^[139]. Se ha publicado un algoritmo para estimar el beneficio de la suplementación con omega-3, basado en la edad y el riesgo individual de eventos cardiovasculares del paciente^[140]. Se ha demostrado como la suplementación con omega 3 se asocia con una reducción en la muerte cardíaca^[141]. Se puede recomendar el uso de omega-3 para mejorar los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular^{[142][143][144]} y ejerce efectos beneficiosos en la reducción de la muerte por causas cardíacas, muerte súbita cardíaca y muerte por todas las causas^[145].

Por la importancia de los omega 3, EFSA ha aprobado varias declaraciones relacionadas con la reducción del riesgo cardiovascular^[146][147]:

1. Mantenimiento de la función cardiaca normal. La población diana es la población general. EFSA considera que es necesaria la ingesta de 250 mg de EPA y DHA para obtener el efecto declarado. Dicha cantidad puede ser consumida como parte de una dieta equilibrada.
2. Mantenimiento de la presión sanguínea normal. La población diana es la población general. EFSA considera que es necesaria la ingesta de alrededor de 3 g/día de EPA y DHA para obtener el efecto declarado.
3. Mantenimiento de las concentraciones normales de triglicéridos. La población diana son los hombres y mujeres adultos. EFSA considera necesaria la ingesta de 2 g/día de EPA y DHA para obtener el efecto declarado. Dicha cantidad puede ser consumida como parte de una dieta equilibrada.

Vitamina E

La vitamina E se encuentra naturalmente en algunos alimentos, agregada a otros y disponible como un suplemento dietético y es el nombre colectivo para un grupo de compuestos solubles en grasa con actividades antioxidantes distintivas^[148]. La vitamina E natural existe en ocho formas químicas (alfa, beta, gamma y delta-tocoferol y alfa, beta, gamma y delta-tocotrienol) que tienen niveles variables de actividad biológica. El alfa (o α-) tocoferol es la única forma que se reconoce que cumple con los requisitos humanos.

Las concentraciones séricas de vitamina E (alfa-tocoferol) dependen del hígado, que absorbe el nutriente después de que las diversas formas son absorbidas por el intestino delgado. El hígado vuelve a secretar preferentemente solo alfa-tocoferol a través de la proteína de transferencia hepática alfa-tocoferol; el hígado metaboliza y excreta las otras formas de vitamina E. Como resultado, las concentraciones en sangre y celulares de otras formas de vitamina E son más bajas que las de alfa-tocoferol y han sido objeto de menos investigación^{[149][150][151]}.

Los antioxidantes protegen a las células de los efectos dañinos de los radicales libres, que son moléculas que contienen un electrón no compartido. Los radicales libres dañan las células y podrían contribuir al desarrollo de enfermedades cardiovasculares y cáncer^[152]. Los electrones no compartidos son altamente energéticos y reaccionan rápidamente con el oxígeno para formar especies reactivas de oxígeno (ROS). El cuerpo forma ROS endógenamente cuando convierte los alimentos en energía, y los antioxidantes podrían proteger a las células de los efectos dañinos de la ROS. El cuerpo también está expuesto a los radicales libres de las exposiciones ambientales, como el humo del cigarrillo, la contaminación del aire y la radiación ultravioleta del sol. Las ROS son parte de los mecanismos de señalización entre las células.

La vitamina E es un antioxidante soluble en grasa que detiene la producción de ROS que se forma cuando la grasa sufre oxidación. Los científicos están investigando si, al limitar la producción de radicales libres y posiblemente a través de otros mecanismos, la vitamina E podría ayudar a prevenir o retrasar las enfermedades crónicas asociadas con los radicales libres.

Además de sus actividades como antioxidante, la vitamina E participa en la función inmunológica y, como se muestra principalmente en estudios in vitro de células, señalización celular, regulación de la expresión génica y otros procesos metabólicos. El alfa-tocoferol inhibe la actividad de la proteína quinasa C, una enzima involucrada en la proliferación y diferenciación celular en células musculares lisas, plaquetas y monocitos. Las células endoteliales repletas de vitamina E que recubren la superficie interior de los vasos sanguíneos pueden resistir mejor los componentes de las células sanguíneas que se adhieren a esta superficie. La vitamina E también aumenta la expresión de dos enzimas que suprimen el metabolismo del ácido araquidónico, lo que aumenta la liberación de prostaciclina del endotelio, que a su vez dilata los vasos sanguíneos e inhibe la agregación plaquetaria^[153].

Se han hecho muchas afirmaciones sobre el potencial de la vitamina E para promover la salud y prevenir y tratar enfermedades. Los mecanismos por los cuales la vitamina E podría proporcionar esta protección incluyen su función como antioxidante y su función en los procesos antiinflamatorios, la inhibición de la agregación plaquetaria y la mejora inmunológica. Una barrera primaria para caracterizar los roles de la vitamina E en la salud es la falta de biomarcadores validados para la ingesta de vitamina E y el estado para ayudar a relacionar las ingestas con los factores predictivos válidos de los resultados clínicos.

La evidencia de que la vitamina E podría ayudar a prevenir o retrasar la enfermedad coronaria proviene de varias fuentes. Los estudios in vitro han encontrado que el nutriente inhibe la oxidación del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), lo que se considera un paso inicial crucial para la aterosclerosis. La vitamina E también podría ayudar a prevenir la formación de coágulos sanguíneos que podrían provocar un ataque cardíaco o tromboembolismo venoso^[154].

Varios estudios observacionales han asociado tasas más bajas de enfermedad cardíaca con ingestas más altas de vitamina E. Un estudio de aproximadamente 90.000 enfermeras encontró que la incidencia de enfermedad cardíaca era de 30% a 40% más baja en las personas con el mayor consumo de vitamina E, principalmente de los suplementos^[155]. Entre un grupo de 5.133 hombres y mujeres finlandeses seguidos durante una media de 14 años, las ingestas más altas de vitamina E en los alimentos se asociaron con una disminución de la mortalidad por enfermedad cardiovascular^{[156][157][158][159]}.

El último ensayo clínico publicado sobre los efectos de la vitamina E en el corazón y los vasos sanguíneos de las mujeres incluyó a casi 40,000 mujeres sanas ≥45 años de edad que fueron asignadas al azar para recibir 600 UI de vitamina E natural en días alternos o placebo y que fueron seguidas durante un promedio de 10 años. Los investigadores no encontraron diferencias significativas en las tasas de eventos cardiovasculares generales (ataques cardíacos no fatales combinados, accidentes cerebrovasculares y muertes cardiovasculares) o mortalidad por todas las causas entre los grupos. Sin embargo, el estudio sí encontró dos resultados positivos y significativos para las mujeres que tomaron vitamina E: tuvieron una reducción del 24% en las tasas de mortalidad cardiovascular, y ≥65 años de edad tuvieron una disminución del 26% en el ataque cardíaco no fatal y una disminución del 49% en Tasas de mortalidad cardiovascular^[160].

En general, los ensayos clínicos no han proporcionado evidencia de que el uso rutinario de suplementos de vitamina E prevenga las enfermedades cardiovasculares o reduzca su morbilidad y mortalidad. Sin embargo, los participantes en estos estudios han sido en su mayoría individuos de mediana edad o ancianos con enfermedad cardíaca demostrada o factores de riesgo de enfermedad cardíaca. Algunos investigadores han sugerido que comprender la utilidad potencial de la vitamina E para prevenir la cardiopatía coronaria podría requerir estudios más prolongados en participantes más jóvenes que toman dosis más altas del suplemento. Se necesita más investigación para determinar si la vitamina E complementaria tiene algún valor protector para las personas más jóvenes y sanas sin un riesgo evidente de enfermedad cardiovascular^[161].

Por la evidencia disponible, EFSA ha emitido una posición positiva para la declaración “la vitamina E contribuye a la protección de las células del estrés oxidativo”^[162].

 

Lactobacillus plantarum LP LDL

A medida que el uso de probióticos pasa del bienestar general a beneficios para la salud específicos demostrables, existe una creciente necesidad de identificar cepas microbianas confiables y sus mecanismos de acción. Dado que el papel fundamental de la microbiota intestinal en la regulación de la absorción de lípidos en el intestino es bien conocido, es crucial investigar el impacto de los probióticos en la estructura general del ecosistema microbiano. Hay varios mecanismos posibles para la eliminación del colesterol por los probióticos, que incluyen: la adsorción del colesterol a las superficies celulares, la asimilación del colesterol en las membranas celulares, la actividad de la colesterol reductasa y la desconjugación de los ácidos biliares a través de la hidrolasa de sal biliar^[163][164].

Un área de creciente interés es el potencial de los probióticos para reducir el colesterol. Se ha demostrado que los probióticos activos sobre la hidrolasa de sal biliar aumentan la desconjugación de la sal biliar intraluminal, lo que resulta en un aumento de los niveles de los ácidos biliares desconjugados circulantes. Una vez desconjugados, los ácidos biliares son menos solubles y se absorben en el intestino para ser excretados en las heces. El colesterol se usa luego para la síntesis de novo de ácidos biliares en una respuesta homeostática, lo que resulta en una disminución del colesterol sérico^[165]. Una revisión sistemática^[166] de 1.197 publicaciones, que examinaron el papel de los ácidos biliares en la reducción de las complicaciones metabólicas de la obesidad después de la cirugía bariátrica, concluyeron que existían buenas pruebas para apoyar el papel de los ácidos biliares en el metabolismo de los lípidos y el colesterol. Esto sugiere que la regulación de los ácidos biliares utilizando probióticos que producen hidrolasa de sal biliar podría servir como un enfoque seguro y natural para modificar los niveles de lípidos en la sangre y reducir el riesgo cardiovascular.

Para identificar las cepas con potencial reductor de colesterol, se llevó a cabo un examen sistemático de cepas microbianas filogenéticamente diversas. Se seleccionó Lactobacillus plantarum ECGC 13110402 (aislado de lácteos) porque demostró una alta actividad in vitro de BSH, potencial de eliminación de colesterol, resistencia a los ácidos gástrico, pancreático y biliar y alta capacidad de supervivencia en el secado por congelación.

El Lactobacillus plantarum ECGC 13110402 es un probiótico natural bien tolerado, que se puede usar como alternativa o complemento a los tratamientos existentes para reducir el riesgo cardiovascular^[167][168].