El sistema inmune constituye la principal barrera que poseen los animales superiores para protegerse de las infecciones en general. La inmunidad inespecífica es aquélla que actúa contra cualquier material extraño que invade al organismo; este tipo de inmunidad es innata y en ella participan barreras físicas como la piel y las membranas mucosas; barreras químicas como el ácido clorhídrico del jugo gástrico o el ácido láctico presente en el sudor; proteínas que inactivan a los agentes infecciosos o destruyen a las células infectadas, como la lisozima presente en las lágrimas y secreciones mucosas, las enzimas del sistema de complemento y los interferones^[1].

Existe también una importante variedad de células que participan en los mecanismos de inmunidad inespecífica: los macrófagos o fagocitos que ingieren y destruyen células y partículas extrañas, al igual que los leucocitos neutrófilos que además son importantes mediadores del proceso de inflamación. Los macrófagos también actúan como células presentadoras de antígenos que estimulan la respuesta inmune específica; los leucocitos basófilos que secretan mediadores químicos que promueven la inflamación con el fin de facilitar el flujo sanguíneo y la accesibilidad de las células inmunitarias en las regiones donde se localiza una infección; los leucocitos eosinófilos que participan en la destrucción de parásitos y de células infectadas por parásitos intracelulares, las células asesinas naturales (NK por "natural killers")^[2].

Existen dos tipos de inmunidad específica: humoral y celular. La inmunidad humoral es mediada por los anticuerpos o inmunoglobulinas, que son proteínas específicas sintetizadas por las células plasmáticas. Los progenitores inmediatos de estas células son los linfocitos B que son capaces de reaccionar con moléculas extrañas al organismo, llamadas antígenos. Los linfocitos B se originan en la médula ósea a partir de células precursoras. La unión del antígeno con el linfocito B estimula a este último para que se divida y se diferencie dando origen a una gran cantidad de células plasmáticas y células poseedoras de la llamada memoria antigénica. Las células plasmáticas sintetizan y secretan moléculas de anticuerpos, las cuales reaccionan en forma específica con el antígeno que originalmente estimuló la producción de dichos anticuerpos. Las células con memoria antigénica no sintetizan anticuerpos pero conservan la capacidad potencial de sintetizar dichos anticuerpos contra un antígeno específico, pues las células con memoria antigénica pueden transformarse, en condiciones adecuadas, en células plasmáticas productoras de anticuerpos específicos. Por esta razón, el sistema inmune de un organismo responde en forma más potente y rápida cuando se encuentra por segunda vez ante la presencia del mismo antígeno^[3][4].

Las inmunoglobulinas se dividen en cinco grupos: IgA, IgG, IgD, IgE e IgM. Estas proteínas actúan directamente uniéndose a componentes del virión y produciendo la neutralización del virus. Sin embargo, las IgG pueden unirse por medio de sus fragmentos Fc a la superficie de otras células del sistema inmune conocidas como macrófagos, los cuales adquieren la capacidad para reconocer los antígenos virales presentes en la superficie de las células infectadas^[5].  Las IgM e IgG pueden activar el sistema del complemento que consiste en una cascada de enzimas que liberan componentes capaces de atraer diversos tipos de células del sistema inmune al sitio donde se localiza el anúgeno; estas enzimas también expresan una actividad de fosfolipasa capaz de lisar las células infectadas por el virus^[6].

La inmunidad celular es mediada en primer lugar por los linfocitos T, los cuales se originan en el timo. La especificidad de los linfocitos B y T está determinada por receptores específicos que están presentes en las membranas de estas células. Estos receptores reconocen motivos estructurales específicos que están presentes en los antígenos; dichos motivos estructurales son conocidos como epitopes y son muy diferentes entre sí. El reconocimiento y ligado de un epitope por parte del receptor celular específico es el evento que determina que sean activados sólo los linfocitos que poseen dichos receptores. Los receptores específicos presentes en un linfocito B son en realidad inmunoglobulinas que están fijas a la membrana celular y que tienen la misma especificidad que las inmunoglobulinas secretadas por dicho linfocito^[7].

En el caso de los linfocitos T, el receptor para epitopes antígenos específicos se denomina receptor de célula T o receptor T y consiste en una proteína que a su vez resulta de la conjunción de dos proteínas diferentes denominadas alfa y beta, respectivamente. Dicho receptor T presenta un extremo variable que determina la especificidad del receptor por un epitope en particular. Cuando el epitope es ligado por el receptor T se produce una señal que estimula al linfocito T para que prolifere y produzca una "clona" o familia de células idénticas que manifiestan la misma especificidad por el mismo epitope antigénico. Algunas de las células T resultantes serán responsables de contribuir a mantener la memoria inmunológica que permite una respuesta más eficaz y rápida cuando el organismo encuentra al mismo antígeno por segunda vez^[8][9].

El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales: La inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos y la inmunidad adquirida (= adaptativa o específica): suministra una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie de barreras naturales que lo protegen de la infección de los agentes patógenos, así como una protección biológica por medio de la microflora (microbiota) natural que posee^[10].

El sistema inmune es una compleja red de defensa que protege al organismo frente a agentes potencialmente dañinos y posee la capacidad de responder ante millones de sustancias extrañas denominadas antígenos. A través de una secuencia de reacciones (respuesta inmune), el sistema inmune es capaz de reconocer y eliminar agentes patógenos^[11].

De esta manera es capaz de distinguir lo “ajeno” de lo “propio”, incluyendo entre sus funciones asegurar la tolerancia de lo “propio”, de los alimentos, de determinados componentes medioambientales además de las diferentes bacterias comensales que están presentes en el organismo. Sin embargo, cualquier error o alteración en estas vías de tolerancia, puede dar lugar a trastornos inmunológicos. A pesar de que hay multitud de factores implicados en la etiología de las enfermedades, la mayoría de ellos están directamente relacionados con el sistema inmune, siendo en su mayor parte procesos infecciosos, inflamatorios o autoinmunes.

En los últimos años, los estudios científicos han confirmado cómo una respuesta inflamatoria inapropiada juega un papel decisivo en la instauración, evolución y gravedad de muchas enfermedades crónicas, como son el Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, obesidad, cáncer o enfermedades autoinmunes (diferentes tipos de alergias, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, esclerosis múltiple, o artritis reumatoide)^[12].

Esencialmente el sistema inmune se compone de tres niveles de defensa: barreras anatómicas y fisiológicas, inmunidad innata o inespecífica e inmunidad adaptativa o específica (también denominada adquirida)^[13][14].

El primer nivel de defensa son las barreras físico-químicas, que incluyen la piel, el aclaramiento mucociliar en las vías respiratorias, las mucosas, la lisozima de las lágrimas y saliva, el ácido clorhídrico del estómago y la microbiota comensal cutánea, oral, de los tractos gastrointestinal y genitourinario. Una vez que los agentes infecciosos y otros compuestos nocivos han cruzado esta primera línea de defensa, el sistema inmune inicia mecanismos activos de defensa, que se podrían dividir en dos tipos: la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa. Ambas respuestas inmunes incluyen varios factores o componentes solubles y células que se desarrollan a nivel sanguíneo, así como determinados microorganismos, como se detalla en la tabla I. La respuesta inmune es primordial para prevenir la invasión de agentes infecciosos, siendo el primer mecanismo de defensa y cuya función es eliminar rápidamente los patógenos en el caso de que al final consigan entrar.

El sistema inmune innato está compuesto por: células (granulocitos -neutrófilos, basófilos y eosinófilos-, monocitos/macrófagos, linfocitos y células natural killer —NK—), componentes solubles y microorganismos. La inmunidad innata no posee memoria y, por lo tanto, no depende de la exposición previa del organismo a un agente patógeno. Esta respuesta se activa cuando una sustancia extraña invade el organismo, y su objetivo será eliminarla por los mecanismos de fagocitosis y citotoxicidad. A pesar de que la respuesta innata es un buen sistema de defensa, a veces no es suficiente para proteger el organismo, y por lo tanto, se debe poner en marcha la respuesta inmune adaptativa. Dicha respuesta es más compleja y sofisticada, teniendo como característica clave ser específicamente efectiva para aquellos antígenos que provocan la respuesta. De hecho, la respuesta adaptativa se convierte en efectiva varios días después de la activación inicial y persiste durante cierto tiempo después de que el antígeno haya sido eliminado. Esta persistencia crea lo que llamamos “memoria inmunológica”, la cual es la pieza clave para que cuando haya otra exposición al mismo antígeno, la respuesta inmunológica sea más efectiva y rápida. La respuesta adaptativa está mediada principalmente por linfocitos y se clasifica en dos tipos: humoral y celular.

En general, la respuesta humoral se lleva a cabo por los linfocitos B, mientras que la respuesta celular está a cargo de los linfocitos T. Mientras que la inmunidad humoral se ocupa de los patógenos extracelulares, la inmunidad celular se encarga de los intracelulares (virus y algunas bacterias) que escapan al ataque por parte de la inmunidad humoral. Ambas respuestas se encuentran relacionadas, y juntas consiguen que la respuesta inmune sea específica y muy efectiva. Los linfocitos T colaboradores (Th) tienen la capacidad de secretar citoquinas, las cuales actúan sobre las demás células del sistema inmunitario, participando en el inicio y desarrollo de la respuesta inmune. Las células Th1 promueven la respuesta inmune celular, mientras que las células Th2 estimulan la respuesta humoral. Tanto el sistema inmune innato como el adaptativo se comunican por contacto directo célula a célula, en el que están involucradas las proteínas de superficie celular (por ejemplo, las moléculas de adhesión); además esta comunicación se realiza mediante la producción de mensajeros químicos como son las citoquinas. Por otro lado, la microbiota intestinal, no sólo tiene el papel de barrera física, sino que también interactúa de manera activa con el sistema inmune innato y adaptativo. Por lo tanto, la microbiota actúa como parte del sistema inmune, por lo que es conveniente tenerla en cuenta al igual que el resto de componentes para evaluar el estado nutricional^[15].

Inmunología e infección

En relación con la patogenia y fisiopatología de la infección está muy aceptado el concepto del valor defensivo de la interacción entre el microorganismo patógeno y el sistema inmunitario, vistas desde una forma de defensa inmunológica, beneficiosa o conveniente para el anfitrión^[16]. 

Las respuestas efectoras no sólo pueden contribuir a eliminar el microorganismo del anfitrión, sino que pueden causar al paciente daños colaterales, constituyéndose así en mecanismos ambivalentes beneficiosos/patogénicos cuya modulación es conveniente en el tiempo, espacio e intensidad, para lograr llevar el balance hacia el lado clínicamente deseable. Un ejemplo extremo es el cuadro de shock séptico y fracaso multisistémico acompañante, en el que la liberación masiva de mediadores proinflamatorios cuyos mecanismos efectores capaces en la defensa antimicrobiana (por ejemplo, el TNF-α y el interferón γ [INF-γ]) causan la muerte del anfitrión, en ocasiones cuando el microorganismo ha sido controlado y sus productos liberados activan una respuesta letal^[17].

Un aspecto no desarrollado hasta ahora es que el microorganismo patógeno no es un sujeto pasivo en su interacción con el sistema inmune. De la misma forma que las células tumorales pueden reprogramar el sistema inmune para respuesta tolerogénica, muchos microorganismos han desarrollado sistemas de escape análogos, que posibilitarían cuadros de infección crónica. De nuevo, los mecanismos patogénicos son heterogéneos, la producción de IL-10-like por virus de Epstein-Barr (VEB) (la IL-10 es una citocina que tiene entre sus funciones terminar mecanismos efectores, y se ha implicado en inmunosupresión natural por VEB), o la inhibición por citomegalovirus de los transportadores de péptidos TAP para presentación de antígenos citosólicos por moléculas de histocompatibilidad de clase I (MHC I) son ejemplos que ilustran que virtualmente cualquier mecanismo de operación fisiológica del sistema inmunitario puede ser diana de productos de microorganismos en su intento de coevolución con el huésped y escape del sistema inmune^[18].

Dada la diversidad de clases de respuesta inmune, la existencia de una respuesta frente a un agente infeccioso no indica que sea productiva o neutralizante, si no es de la clase adecuada para aclararlo del organismo. En estas condiciones se pueden crear situaciones de inflamación crónica, con lesión progresiva, y persistencia del agente infeccioso, y no sólo de anergia o no respuesta a la infección. La noción derivada del estudio de las enfermedades infecciosas agudas más comunes en países ricos nos puede hacer pensar que el sistema inmunitario elimina eficientemente los patógenos. Sin embargo, el estudio de millones de casos de pacientes infectados en el mundo por malaria, micobacterias, virus hepatotropos, citomegalovirus y otros agentes microbianos capaces de provocar infecciones crónicas en una fracción importante de los pacientes infectados nos indica la necesidad de progresar en el estudio de los mecanismos de reprogramación del sistema inmune que emplean los distintos patógenos, para poder plantearse la contra-reprogramación terapéutica individualizada que requiera cada caso^[19].

Nutrición e inmunidad

La nutrición juega un papel importante en el correcto desarrollo del sistema inmune, además de colaborar en su buen funcionamiento a lo largo de la vida. El estudio de la relación entre ambos (nutrición-función inmune) es relativamente reciente. La Inmunonutrición se define como la ciencia que estudia las interacciones existentes entre la nutrición con el sistema Inmune, la Infección, la Inflamación y la Injuria o daño tisular. Por ello, también se la conoce como el estudio de la Nutrición y las 4 “Ies”.

La malnutrición es una condición en la que la dieta de una persona no cubre las necesidades adecuadas de nutrientes, ya sea por exceso (sobrenutrición) o por defecto (desnutrición). Tradicionalmente, el estudio de la interacción entre Nutrición e Infección (“primera I”) ha incluido el papel de la infección para definir el estado nutricional, y la nutrición como responsable para determinar los mecanismos de defensa del huésped^[20].

La Organización Mundial de la Salud (OMS) en su monográfico de 1968 sobre “Interacciones entre Nutrición e Infección” presentó los mecanismos de defensa que relacionaban la infección con un estado nutricional deficitario. En el desarrollo de la inmunología como ciencia, se ha puesto de manifiesto cómo la desnutrición puede afectar la resistencia a infecciones y a la respuesta inmune^[21].

De hecho, los nutrientes tienen un papel fundamental tanto en el desarrollo como en el funcionamiento del sistema inmune, y la deficiencia (ya sea de uno o varios nutrientes) puede comprometer el estado de inmunocompetencia. El conocimiento de que la malnutrición proteico-calórica no es sólo un déficit de proteínas y energía, sino que además conlleva una depleción en el aporte de micronutrientes específicos a las células, sirvió para destacar la importancia tanto de los micronutrientes [vitamina A, hierro, zinc y cobre] como de sus respectivas proteínas transportadoras, como componentes específicos y no específicos de la respuesta inmune. Estos hallazgos llevaron a la necesidad de confirmar la Inmunidad (“segunda I”) como nexo de unión entre la Nutrición y la infección. Posteriormente, el descubrimiento del papel inmunomodulador de varios nutrientes, como el tocoferol, retinol, zinc y ácidos grasos esenciales, abrió un nuevo campo de estudio sobre la influencia potencial de la nutrición en los procesos inflamatorios. El papel beneficioso para la salud resultante de un adecuado equilibrio en la ingesta de los ácidos grasos omega-3 y omega-6 ayudó a incluir la Inflamación como la “tercera I”. Finalmente, el hecho de considerar que los nutrientes también podían modular el daño tisular mediado por hipoxia o toxinas, llevó a incluir la Iinjuria como la “cuarta I”.

Microbiota e inmunidad

Los humanos vivimos en asociación con un amplio número de microorganismos presentes en la piel, la boca, el sistema genitourinario femenino y el tracto gastrointestinal, conocidos y descritos como microbiota humana normal, un concepto que ha evolucionado desde flora comensal hasta microbioma. Sin embargo, las mayores concentraciones de organismos comensales se encuentran en el tracto gastrointestinal, el cual tiene un área aproximada de 400 m2 de superficie, constituyendo la segunda superficie más grande en el cuerpo después del tracto respiratorio^[22] y albergando una rica microbiota de 10e14 microorganismos bacterianos, con una densidad de la colonización creciente desde el estómago hasta el colon distal y más de 500 especies bacterianas diferentes; de estas, se ha podido cultivar in vitro sólo 300-500 especies. Estas bacterias tienen funciones importantes en la salud, tales como estimular el sistema inmune, proteger al huésped ante la invasión de bacterias y virus^[23], y mejorar la digestión, especialmente de carbohidratos complejos^[24].

La microbiota gastrointestinal es adquirida rápidamente después del nacimiento, siendo relativamente estable durante la vida y esencial para la homeostasis humana. En el parto, el recién nacido deja el ambiente intrauterino libre de gérmenes y entra en uno extrauterino altamente contaminado; es en las primeras horas después del nacimiento donde tiene lugar el proceso de colonización intestinal. Una gran variedad de factores influye en el proceso de colonización inicial, tales como la edad gestacional, el tipo de parto, la alimentación neonatal y factores genéticos. La microbiota materna constituye una fuente predominante de la colonización inicial. Las primeras bacterias en colonizar el colon neonatal son cepas de Escherichia coli y diversas especies de Enterococcus, junto con anaerobios estrictos. En los bebés alimentados con leche materna, las especies de Bifidobacterium predominan, mientras que los neonatos alimentados con fórmula son colonizados por especies de Bacteroides y sólo unos pocos Bifidobacterium sp^[25].

Cuando la microbiota intestinal se está desarrollando, la interacción de ésta con el huésped resulta en la evolución de un sistema inmune intestinal único y distinto. El desafío que enfrenta el sistema inmune de la mucosa del huésped es discriminar entre patógenos y organismos benignos mediante la estimulación protectora de la inmunidad, sin generar una respuesta inflamatoria excesiva que pudiera alterar la integridad de la mucosa gastrointestinal^[26].

El concepto de interacción sinérgica entre el epitelio intestinal y el sistema inmune fue recientemente expandido para incluir la microbiota, la que es ahora considerada como el tercer factor indispensable para una correcta función gastrointestinal^[27].  Su capacidad de modular el sistema inmunológico es motivo de investigación, como así también la interacción directa entre estas bacterias y el epitelio gastrointestinal, ya que tendrá un efecto a nivel celular con impacto sistémico. Así, se ha demostrado que distintas bacterias del sistema gastrointestinal con potencial colonizador, in vitro, también son capaces de estimular líneas celulares intestinales, generando un perfil de citoquinas característico^[28].

Está claramente definido que las bacterias de la microbiota intestinal, en su correcta homeostasis, favorecen el estado de salud del humano. Sin embargo, aun con vasta información no está del todo claro el impacto de la interacción de la microbiota gastrointestinal con el sistema inmune y con el propio epitelio en la regulación de la respuesta inmune sistémica. El epitelio intestinal El epitelio intestinal se compone de una sola capa densa de enterocitos a lo largo de las vellosidades de la cripta y se caracteriza por uniones intercelulares estrechas. La arquitectura especial del epitelio intestinal consiste en moléculas altamente específicas sobre la superficie de los enterocitos, las cuales permiten el control y la toma de sustratos para ser absorbidos, manteniendo al mismo tiempo una barrera intacta frente a los impactos antigénicos^[29].

La importancia primordial de la función de barrera del epitelio queda en evidencia en el desarrollo espontáneo de colitis en ratones que expresan una mutante dominante de N-cadherina, asociada con la interrupción de las uniones estrechas entre enterocitos que le confieren esta función^[30]. Por lo tanto, un requisito previo para una simbiosis homeostática entre la microbiota intestinal y el huésped es una barrera epitelial intestinal completamente funcional; además, es importante considerar la barrera del epitelio intestinal como un sistema altamente dinámico, y no simplemente como una estructura estática y mecánica. La barrera epitelial es un sistema biológico físico-químico complejo y se compone de un epitelio intestinal apretado, cubierto por una mucosa compuesta de glucoproteínas de mucina, defensinas y otros péptidos antibacterianos o de reparación. También contiene altas concentraciones de IgA secretora.

La inmunoglobulina A secretora (S-IgA), producida por las células plasmáticas ubicadas en las placas de Peyer y en la lámina propia, favorece tanto el mantenimiento de las bacterias comensales como la neutralización de patógenos invasores a través de múltiples mecanismos^[31]. Uno de estos mecanismos es el bloqueo específico de determinados epítopes bacterianos mediante la unión de S-IgA al antígeno por la región variable, lo que previene la adhesión de bacterias comensales a las superficies apical epitelial y evita el sobrecrecimiento. Adicionalmente, S-IgA limita la movilidad microbiana de bacterias patógenas mediante la unión a flagelina. Además de neutralizar patógenos en el lumen intestinal, S-IgA puede interceptar bacterias intracelulares y toxinas dentro de las células intestinales^[32]. Cabe destacar que S-IgA realiza sus funciones de protección sin necesidad de activar el complemento, impidiendo así el daño inflamatorio a la barrera epitelial. S-IgA forma complejos con bacterias comensales que están en el lumen, y puede volver a la zona subepitelial mediante un receptor especializado en las células con micropliegues (células M)^[33];  también presenta selectivamente los componentes bacterianos a células dendríticas con fenotipo CD11c+CD11b+CD8- , las cuales inducen la producción de interleuquina-10 (IL-10) que contribuye al cambio de clase de la inmunoglobulina a IgA. Este proceso es de vital importancia en el establecimiento de un constante monitoreo de S-IgA a especies comensales, asegurando una comunicación efectiva entre la microbiota y el sistema inmune. Esta presentación selectiva de especies comensales induce un ambiente tolerogénico hacia la microbiota. Por lo tanto, la S-IgA comunica el contenido luminal a la lámina propia mediante el muestreo de bacterias comensales y su presentación a células dendríticas tolerogénicas, que podrían inducir el cambio de clase a IgA mediante un receptor especializado ubicado en células M. Las principales células T colaboradoras implicadas en la producción de IgA y supervivencia de células B IgA+ en la lámina propia son células T reguladoras Foxp3+. En resumen, el sistema de IgA es multifacético y actúa para mantener un ambiente antiinflamatorio, compartimentando las respuestas microbianas en el sistema inmune de la mucosa intestinal e induciendo tolerancia hacia la microbiota intestinal normal^[34].

Otra función atribuible a los anticuerpos de clase IgA producidos por las células B fue dilucidada por el hallazgo de un subconjunto de células plasmáticas IgA+ en la lámina propia. Estas células expresan la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, un factor anti-microbiano) y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Curiosamente, la producción de iNOS por parte de este subconjunto de células B IgA+ es dependiente de la colonización microbiana. Los ratones que crecen en un ambiente libre de gérmenes presentan una completa deficiencia de este subgrupo celular; al ser colonizados con un número limitado de microbiota, la expresión de iNOS en las células plasmáticas IgA+ es restaurada^[35].

Además, los ratones deficientes en células plasmáticas IgA+ iNOS+TNF-α+ tienen una producción disminuida de IgA, siendo incapaces de mantener una respuesta inmune clara frente a la infección por Citrobacter rodentium. Estos datos establecen una nueva función efectora de las células plasmáticas IgA+ en la producción de factores antimicrobianos in vivo, ampliando aún más el rol de las células B IgA+ en el mantenimiento de la homeostasis intestinal y la respuesta específica de la microbiota, mediante la limitación de la absorción de antígenos^[36].

Las células dendríticas migran desde la lámina propia de los órganos linfoides secundarios para regular la inmunidad intestinal; también tienen un papel clave en el mantenimiento de IgA luminal y en la inducción del desarrollo de las células T reguladoras^[37]. Además, las células dendríticas muestrean constantemente el microambiente intestinal para mantener el equilibrio y la tolerancia inmunológica a antígenos inocuos durante la respuesta inmune frente a patógenos. Dependiendo de cuáles sean los componentes de la cepa bacteriana, las células dendríticas serán estimuladas, conduciendo a una respuesta mediada por la secreción de IL-12 y de una respuesta tipo Th1, o por la secreción de IL-10 y una respuesta tipo Th2^[38].

Está descrito que las células mieloides derivadas de monocitos expresan el receptor de quimioquina CX3CR1, el cual promueve la formación de dendritas transepiteliales para el muestreo de la microbiota luminal^[39]. Una subpoblación de células (CX3CR1þ) fue propuesta como no migratoria, porque no migró a los ganglios linfáticos mesentéricos tras la estimulación de TLR7 y es una relativamente pobre presentadora de antígeno en cultivo in vitro, en comparación con las células dendríticas de la lámina propia^[40]. Por lo tanto, estas células derivadas de monocitos han sido clasificadas como células dendríticas, y en otros estudios se sugiere que estas células pueden, en algunas circunstancias, migrar a los ganglios linfáticos mesentéricos y promover la inducción de células inmunes e inmunoglobulinas^[41]. Se ha demostrado que células dendríticas derivadas de placas de Peyer y del bazo presentan respuestas distintas frente a la estimulación con un agente mimético microbiano (SAC) y CD40L, liberando IL-10 e IL-12 de manera distinta, única y cuantificada, lo que da cuenta de la especificidad de las células dendríticas al responder a estímulos, expresada en la liberación de citoquinas^[42].

Todo esto demuestra que la composición de la microbiota ayuda a mantener la homeostasis inmunológica^[43]. Un quiebre en esta alianza homeostática genera la posterior patología, que incluso puede llevar al desarrollo de células con carácter tumoral^[44]; por esto, se ha postulado que la microbiota podría ser un órgano más del organismo humano^[45].

El sistema inmune intestinal ha utilizado diversas estrategias para responder al entorno microbiano de una manera que beneficie a la salud del huésped. Estas estrategias son varias, multifuncionales e interconectadas, y funcionan de una manera específica para evitar el daño epitelial causado por el sistema inmune alterado^[46]. Por lo tanto, debe existir un equilibrio armónico entre la microbiota y el epitelio, evidenciado en la homeostasis y un estado de salud beneficioso en el huésped. Los efectos y mecanismos deducidos de la interacción entre la microbiota, el epitelio y el sistema inmunológico han sido descubiertos en la investigación in vitro,en modelos animales y en estudios a nivel de poblaciones. A pesar de la vasta información y las investigaciones realizadas, no queda del todo claro cómo la microbiota es capaz de participar en este ambiente que interactúa ampliamente con el exterior del organismo humano, dado que, por medio de la dieta, ingresan diversos antígenos dietarios, patógenos, e incluso productos bacterianos como toxinas y medicamentos, que podrían afectar al epitelio. Lo que está claro es que la microbiota intestinal participa en mantener la homeostasis y el estado de salud del huésped^[47].

Sí se puede establecer un cuadro general, comenzando con la S-IgA, la cual participa manteniendo a la microbiota intestinal en cantidades adecuadas para generar la respuesta tolerógenica o antigénica, y colaborando en la presentación antigénica. Esto aún está en discusión, pues se ha descrito que pueden volver mediante receptores especializados ubicados en la célula M13. También se ha comprobado que la interacción de las células dendríticas con el medio puede desviar la respuesta inmunológica a Th1, Th2 o Treg, las cuales son respuestas únicas, muy especializadas y diferenciadas entre ellas. Eso demuestra cuán complejo y especializado es este sistema, capaz de discriminar entre una respuesta antigénica o tolerógenica. Finalmente, se han descrito múltiples mecanismos de interacción beneficiosa entre la microbiota y el estado de salud del huésped. Esto demuestra cuán esencial es la microbiota y que el organismo humano no sólo es controlado por células de tipo eucarionte, sino que requiere también la interacción de bacterias (procariontes) para la sobrevivencia y estado de salud, todo esto dentro de un cuadro armónico de cantidades adecuadas de estas bacterias, lo que se debe considerar al momento del consumo de potenciales colonizadores como los probióticos. Las últimas investigaciones sugieren que la microbiota intestinal puede ser regulada con microorganismos beneficiosos, los que pueden establecer un equilibrio microbiano y prevenir enfermedades al reemplazar a los microorganismos patógenos. Por esto, los probióticos (según la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura [FAO] y la Organización Mundial de la Salud) son “microorganismos vivos que, administrados en forma adecuada, confieren beneficios al huésped, que van más allá del efecto nutricional primario”, y serían unos de los primeros microorganismos que podrían contribuir al balance de la microbiota intestinal.

Se ha demostrado que los microorganismos presentes en el sistema gastrointestinal de personas sanas difieren de los de aquellas personas que presentan alguna enfermedad; estos microorganismos beneficiosos encontrados en el tracto gastrointestinal fueron denominados probióticos^[48], los que tienen características similares a las bacterias comensales que existen en el organismo humano, ya que participan en diversas funciones, como defender o modular el sistema inmune y producir tolerancia al entrar en contacto con diversos antígenos inhalados y alimentarios. Los probióticos también participan en la resistencia a la colonización de bacterias patógenas, ya que al competir con ciertas moléculas en la adhesión impiden la unión de las bacterias patógenas, y expresan y liberan moléculas conocidas como bacteriocinas^[49]; además, se ha demostrado que las bacterias probióticas son capaces de responder, in vitro, contra bacterias patógenas^[50].

Los mecanismos moleculares exactos de cómo las cepas probióticas participan en la prevención y el tratamiento de enfermedades crónicas del intestino son aún desconocidos; sin embargo, la investigación tanto in vitro, como en modelos animales, apunta a efectos sobre las células epiteliales intestinales y el sistema inmune de mucosas. Recientes estudios in vitro e in vivo demuestran que Lactobacillus y Bifidobacterium ejercen efectos directos sobre la función de barrera del epitelio intestinal, evidenciado por la disminución de la permeabilidad intestinal y una mayor resistencia intestinal epitelial. La exposición de células epiteliales de colon T84 a una combinación de Lactobacillus acidophilus y Streptococcus thermophilus induce un aumento en la fosforilación de la actina y las ocludinas, contribuyendo a la formación de uniones estrechas^[51]. Se ha demostrado que los probióticos intervienen en los efectos deletéreos de TNF-α e INF-γ en la permeabilidad epitelial y el transporte de iones^[52]. Además, la suplementación con Bifidobacterium sp. ha generado mayor producción de anticuerpos clase IgA y cambios en la inmunidad mediada por células, incluyendo la presentación de antígenos^[53]. También se ha demostrado que Lactobacillus casei DN-114 001 atenúa la respuesta proinflamatoria epitelial intestinal producida por Shigella flexneri patógena^[54].

 Está comprobado que los probióticos son capaces de reducir la respuesta inmune inflamatoria -induciendo la apoptosis de células T inflamatorias- y de suprimir la expansión clonal de células T; además, diversas investigaciones están intentando determinar si cepas de probióticos son capaces de alterar la función de las células dendríticas presentadoras de antígeno. Las células dendríticas tratadas con cepas probióticas, en un modelo de colitis experimental con ácido trinitrobenceno sulfónico, confieren protección contra el desarrollo de la colitis, y los análisis moleculares indican que los probióticos fueron capaces de inducir células T reguladoras en este modelo^[55]. Otro mecanismo teórico se basa en la supresión, inducida por probióticos, del crecimiento de patógenos a través de la secreción de factores antimicrobianos, tales como el ácido láctico y bacteriocinas. También es posible que algunas cepas probióticas puedan inhibir la interacción de los agentes patógenos con células epiteliales intestinales, demostrado recientemente con Lactobacillus casei DN-114 001, en un experimento que logró reducir la adherencia e invasión de una cepa de Escherichia coli enteroinvasiva aislada de pacientes con enfermedad de Crohn^[56]. Se ha demostrado que existen diversos mecanismos por los que pueden actuar los probióticos, tales como interacción contra productos microbianos, efecto directo sobre otros microorganismos microbianos, e interacción con el sistema inmunológico^[57]. En conclusión, en la regulación de la respuesta inmune, el efecto de la interacción de la microbiota gastrointestinal con el sistema inmune asociado al intestino no radica sólo en un impacto directo a nivel sistémico, sino también en un impacto indirecto, basado en el correcto equilibrio de un sistema de mucosas ampliamente expuesto al exterior y con funciones determinantes para el correcto funcionamiento metabólico e inmunológico.

Echinacea purpurea

Echinacea purpurea (L.) Moench es una de las plantas medicinales más importantes y conocidas del mundo, perteneciente a la familia Asteraceae (Compositae). La planta es la planta medicinal más cultivada en esta especie, que se ha utilizado principalmente en quimioprevención y quimioterapia para enfermedades infecciosas en sistemas respiratorios superiores e inferiores^[58].

Los constituyentes principales de Echinacea purpurea son:

1. Raíz: Acido achicórico (ácido 2,3-O-dicafeil-tartárico) (0,6-2,1%); alquilamidas (0,01-0,04%); polisacáridos y glicoproteínas; derivados poliacetilénicos; hasta 0,1% de aceite esencial.
2. Parte aérea: Alquilamidas, entre las cuales las mayoritarias son las isobutilamidas isómeras de los ácidos dodeca-2E,4E,8Z,10E/Z-tetraenoico. Derivados del ácido cafeico, principalmente ácido achicórico (1,2-3,1%), ácido 2-O-feruloil-tartárico y ácido 2-O-3-O-cumaroil-tartárico. Polisacáridos, tales como PS I (4-O-metil-glucuronoarabinoxilano) y PS II (arabinoramno-galactano acídico), un xiloglucano y un polisacárido péctico. Otros constituyentes de menor importancia son: flavonoides, aceite esencial, poliacetilenos y ácido metil-p-hidroxicinámico.

Las alquilamidas, los derivados del ácido cafeico y los polisacáridos se han considerado componentes importantes de la planta. Varios estudios revelaron que las alquilamidas están involucradas en las propiedades inmuno-moduladoras de los extractos de Echinacea in vitro e in vivo^[59][60]. Además, el ácido cafeico se encuentra en algunas especies de Echinacea y podría aplicarse a la autenticación y al control de calidad de los extractos de la planta^[61]. Los polisacáridos juegan un papel importante en el efecto antiinflamatorio de la equinácea^[62][63].

La actividad inmunoestimulante de la planta o sus preparaciones se debe a tres mecanismos: activación de la fagocitosis, estimulación de los fibroblastos y aumento de la actividad respiratoria que resulta en un aumento de la movilidad de los leucocitos. Hay numerosos estudios in vivo sobre inmunomoduladores y anti Efectos inflamatorios de E. purpurea que sugieren que la inmunidad innata se mejora con la administración de la planta y que el sistema inmunológico se fortalece contra las infecciones patógenas mediante la activación de los neutrófilos, macrófagos, leucocitos polimorfonucleares y células asesinas naturales. Por esta razón, puede ser adecuado para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades infecciosas, como infecciones del sistema respiratorio superior e inferior, infecciones de heridas e infecciones pélvicas crónicas^[64].

La compleja composición química de las raíces y las hierbas de Echinacea incluyen alquilamidas, cetoalquenos, derivados del ácido cafeico, polisacáridos y glicoproteínas, que se cree que son responsables de notables actividades inmunoestimuladoras y antiinflamatorias. Además, se demuestra que las alquilamidas son efectivas para el receptor cannabinoide tipo 2, y esto se considera como un posible mecanismo de sus propiedades inmunomoduladoras^[65][66][67].

Su posible mecanismo molecular podría ser el aumento del monofosfato de adenosina cíclico, las proteínas quinasas p38 activadas por mitógenos y la señalización de quinasas N-terminales c-Jun, así como el factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas, activando el factor de transcripción 2 / proteína sensible de unión al elemento cAMP 1 en monocitos humanos primarios y macrófagos. Otro estudio demostró que las N-alquilamidas de la tintura de la raíz y la hierba inducen una actividad sinérgica en CB2 y, en última instancia, conducen a efectos inmunomoduladores junto con la sobreestimulación de interleucina 10 y la inhibición del factor de necrosis tumoral in vitro. También pueden inhibir tanto las enzimas ciclooxigenasas como la 5-lipoxigenasa, lo que provoca la inhibición de las células NK y la actividad antiinflamatoria^[68].

La administración de la fracción de alquilamida. De la planta en ratas sanas, estimulada con lipopolisacárido bacteriano, causó un aumento dependiente de la dosis en el óxido nítrico y la liberación de TNF-α de los macrófagos alveolares, así como la actividad fagocítica. Los efectos mencionados pueden contribuir a producir los primeros mediadores de la respuesta inmune y a la actividad antiviral. Sin embargo, diferentes dosis de alquilamidas, ácido cichórico y polisacáridos no afectaron la liberación de TNF-α, interferón gamma o IL-2 por esplenocitos. Adicionalmente, E. purpurea estimula la respuesta de óxido nítrico de las células de exudado peritoneal a LPS 2 a 4 veces más en comparación con el control en ratones. Además, las alquilamidas se difunden a través de monocapas de Caco-2 y su difusión no se ve afectada por la presencia de otros constituyentes^[69]. También se caracterizan después de la administración oral de la planta utilizando cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem en el torrente sanguíneo^[70][71]. Las alquilamidas de E. purpurease se han absorbido rápidamente a través de las membranas bucales y esofágicas en seis voluntarios sanos. Todas las dosis disminuyeron significativamente las citocinas proinflamatorias, incluidas IL-12p70, IL-8, IL-6 y TNF-α. Parece que este efecto es independiente de las dosis de alquilamida, lo que sugiere efectos sinérgicos de los compuestos vegetales^[72].

Otro tipo importante de compuesto bioactivo de esta planta son los polisacáridos, que se ha informado que aumentan la producción de interleucina-1, interleuquina-6 y TNF-α por macrófagos, junto con la mejora de su fagocitosis, actividad microbicida (tanto in vitro como in vivo ) y la producción y secreción de líquidos cefalorraquídeo^{[73][74][75][76]}.

Los resultados de algunos estudios revelaron que los polisacáridos del cultivo de células de E. purpurea son capaz de proporcionar protección contra Listeria monocytogenes y Candida albicans , principalmente a través de macrófagos y PMN) en ratones normales^[77].

Además, un tratamiento con polisacáridos de ratones inmunodeficientes por ciclofosfamida o ciclosporina A los hizo resistentes a L. monocytogenes y C. albicans, que son infecciones dependientes de macrófagos y granulocitos, respectivamente. También mejoraron la citotoxicidad contra células tumorales WEHI 164 en macrófagos in vitro, junto con un aumento en el número de leucocitos y granulocitos de neutrófilos en ratones inmunodeficientes^[78]. Se ha demostrado que la administración oral del extracto de raíz de E. purpurea aumenta las células NK en ratones normales, leucémicos y de edad avanzada, así como neutrófilos y eosinófilos en conejos^[79].

Los efectos de un extracto acuoso rico en polisacáridos (de la raíz) y un extracto etanólico rico en alquilamida (de la hoja) se evaluaron en células dendríticas. La investigación de los efectos de la planta es importante, ya que estas células desempeñan un papel tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Los resultados de esta investigación revelaron que las alquilamidas pueden suprimir la función de las células dendríticas de los murinos; sin embargo, los polisacáridos en el extracto acuoso pueden activar células dendríticas^[80].

Se reveló que la expresión del marcador CD83, un marcador de la maduración de células dendríticas, se incrementa significativamente con los extractos de flores y raíces de la planta, mientras que los extractos de tallos y hojas pueden disminuir considerablemente los niveles de CD83. Además, se informa que los extractos de la raíz y las partes aéreas de la planta desempeñan un papel en la regulación ascendente y descendente del receptor del factor de crecimiento tipo insulina 1, respectivamente. Además, el extracto de raíz puede regular positivamente algunos genes involucrados en la activación o función de las células inmunitarias, entre ellas: ligando 4 de quimiocina (motivo CC); receptor de interleucina-7; factor nuclear de células T activadas, citoplasmático 2; Factor de transcripción T-box; proteína que interactúa con la citohesina; integrina, alfa E; y la molécula de adhesión intercelular-1, mientras que CD34 y la integrina beta-1 se regularon de forma descendente por el extracto de la parte aérea en células dendríticas. Se implica que las partes aéreas de la planta, excepto las flores, disminuyen la adhesión, la quimiotaxis y la función de activación de tipos de células inmunitarias específicas, como las células dendríticas. Regulación descendente de otros genes inmunomoduladores, tales como: transductores de señal y activadores de la transcripción; superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral, miembro 6; β2-microglobulina; factor de alargamiento; proteína protooncogénica Wnt-1; y se observó el factor de transcripción ETV5 con el extracto de raíz.  El aumento de la expresión génica por el extracto de raíz se puede atribuir al mayor contenido de alquilamidas en él en comparación con el extracto de las partes aéreas y la función de activación de tipos específicos de células inmunitarias, como las células dendríticas^[81].

Cuando se administró el polvo de la raíz de la planta a ratas macho se observó la regulación del sistema inmunitario. La dosis baja durante 3 días no afectó la secreción de prolactina, mientras que la dosis más alta durante 15 días inhibió significativamente la secreción de prolactina. Un posible mecanismo para esta actividad puede atribuirse a la actividad dopaminérgica de la planta y / o similitud estructural entre el ácido clorogénico y la dopamina^[82]. La actividad de la preparación combinada de E. purpurea y Glycyrrhiza glabra se examinó tanto in vitro como en vivo, y los resultados sugirieron que esta mezcla tiene un potencial de efectos sinérgicos en la inmunoestimulación, a diferencia de la terapia de una sola planta^[83].

Las proteínas arabinogalactano del cultivo en suspensión de E. purpurea no influyeron en la proliferación de linfocitos de ratón y solo mostraron una actividad baja en la producción de nitritos e IL6 en el cultivo de macrófagos alveolares de ratón y en la producción de inmunoglobulina M de linfocitos de ratón^[84].

El extracto de raíz de la planta aumenta el número de células NK al aumentar su producción en el lugar de la generación ósea, causando un aumento en su número en el bazo y también un aumento en sus funciones antitumorales y citolíticas en los ratones de edad avanzada^[85]. El tratamiento con E. purpurea causó un aumento significativo en monocitos, neutrófilos y glóbulos blancos, así como en proteínas totales y gamma globulina en ratas. Además, el extracto de planta y el levamisol mostraron efectos sinérgicos sobre la actividad fagocítica y sobre los niveles de globulina gamma^[86].

El extracto de E. purpurea inhibió considerablemente el crecimiento de Candida albicans y Saccharomyces cerevisiae , pero no se observó una zona de inhibición para Aspergillus niger . El extracto obtenido por el método clásico mostró una mayor actividad antimicrobiana en comparación con los obtenidos por extracción asistida por ultrasonido^[87]. En otro estudio, tres patógenos Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae y Legionella pneumophila fueron sensibles a la preparación de la planta^[88]. El extracto de hexano de la raíz inhibió las levaduras S. cerevisiae y C. albicans. Además, el 1-trideceno-3,5,7,9,11-pentayne, un compuesto poliacetilénico de la raíz de la planta, mostró una inhibición mediada por la luz hacia S. cerevisiae^[89].

El extracto acuoso de E. purpurea fue activo contra cepas susceptibles al aciclovir y resistentes al aciclovir tanto del virus del herpes simple 1 como del virus del herpes simple 2 in vitro^[90], mientras que el extracto de hexano de la raíz de la planta y el ácido cichórico inhibieron el HSV-1^[91].  Además, el ácido cichórico inhibió la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1^[92][93].

Los fibroblastos embrionarios de ratones que incuban con el jugo de la planta y el extracto de raíz alcohólica fueron resistente a la influenza A2, herpes e infección por el virus de la estomatitis vesicular durante 24 h^[94]. La preparación estándar de la planta mostró una fuerte inhibición contra los virus de influenza A / Victoria / 75 (H3N2) y A / Puerto Rico / 8/1934 (H1N1), cepas aviares A / Thailand / 1 (KAN-1) / 2004 ( H5N1) y A / FPV / Dutch / 1927 (H7N7), y la nueva pandemia de influenza porcina A (H1N1) en contacto directo. Además, los resultados de los ensayos de hemaglutinación indicaron que la preparación inhibía la actividad y, por lo tanto, podía bloquear la entrada de un virus en las células tratadas^[95]. La administración de un extracto de polisacárido de la planta a ratones infectados con influenza A H1N1 (A / WSN / 33) causó pérdida de peso, pero se observaron títulos virales pulmonares similares en comparación con los ratones no tratados. Se observaron niveles de quimioterapia de queratinocitos e interleucina 10 sistémicos y pulmonares inferiores, y niveles sistémicos de IFNγ en ratones tratados, lo que indica que E. purpurea podría modular los síntomas clínicos de la influenza al alterar las citoquinas^[96]. Basado En los resultados de los dos últimos estudios, parece que diferentes componentes de la planta tienen efectos beneficiosos en pacientes con influenza a través de diferentes mecanismos.

La Equinacea es un estimulante general del sistema inmune y ayuda a disminuir la incidencia y severidad de los catarros y la gripe. Este producto se usa extensamente en Alemania para diferentes enfermedades y existe numerosa literatura científica que respalda sus usos. Tanto en experimentos realizados con animales como en humanos, los preparados de equinácea administrados por vía oral o parenteral actúan sobre el sistema inmunitario produciendo diversos efectos: estimulación de la fagocitosis, inducción de la producción de citoquinas, estimulación de la proliferación linfocitaria, inhibición de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, e inhibición de la hialuronidasa, entre otros. Estos efectos son el resultado de la combinación de la actividad de varios constituyentes, en particular, polisacáridos y glicoproteínas, alquilamidas y ácido achicórico. Algunos extractos poseen también actividad cicatrizante de heridas, antiviral, antibacteriana y antifúngica^[97][98].

La Equinácea ha sido llamada con el subnombre de "antibiótico vegetal". La experiencia médica revela una clara actividad en las afecciones bacterianas y virales, sin embargo, el término antibiótico está mal empleado, ya que esta planta no mata directamente la bacteria como un antibiótico clásico. Su actividad se explica por una estimulación del sistema inmunitario^[99].

Los diferentes mecanismos que utilizan para aislar el foco de infección son^{[100][101][102]}:

1. Inhibición de las enzimas hialuronidasas de las bacterias. El extracto de Equinácea impide la capacidad despolimerizante de la hialuronidasa, tanto a nivel de la cápsula del germen, como sobre los elementos intracelulares, es decir, tienen un efecto antinfeccioso indirecto. La actividad antihialuronidasa de 0,03 ml. de Equinácea, corresponden aproximadamente a 1 mg. de cortisona y dosis siete veces superiores, inhiben la hialuronidasa al 100%.
2. Estimula la actividad de los fagocitos séricos y tisulares. Se demostró en el animal un aumento del número de leucocitos y una aceleración de la velocidad de circulación sanguínea, así como una gran elevación de los granulocitos y de la fagocitosis histogénica y hematológica después de la inyección de la fracción polisacarídica de la Equinácea. Se vio que la actividad de los polisacáridos de la Equinácea, inhibían la infección producida por Cándida albicans, en animales.
3. Actúa también elevando el nivel de properdina (indicador no específico del poder de resistencia del organismo, interviene en la lisis bacteriana) mediante una acción bifásica de la Equinácea, primero se produce una caída en el momento de la inyección, para después aumentar progresivamente y durante largo tiempo. El mantenimiento de la tasa de properdina, está en relación directa con la liberación de polisacáridos, desde el momento que aparecen cambios del tejido intercelular.
4. La acción antiinfecciosa, está facilitada por una acción antinflamatoria que puede atribuirse a la equinacina o a sustancias lipófilas como los fitoesteroles.
5. Produce una elevación del nivel de interferón. El interferón, es un producto celular natural que se forma en respuesta a virus u otros ácidos nucléicos extraños. Puede descubrirse incluso dos horas después de la infección. Es liberado por las células infectadas y estimula la producción de proteína inhibidora de la traducción en otras células huéspedes. La TIP se fija a los ribosomas celulares y bloquea selectivamente la traducción de RNA mensajero del huésped, y por lo tanto permitiendo una función celular normal en el huésped. El interferón no es específico de un virus, y puede ser activo contra varios; pero es específico de especie, y sólo puede utilizarse en aquella misma especie que inicialmente lo produjo.

Se ha empleado con éxito, como estimulante del sistema inmunitario, tanto en la prevención como en el tratamiento de infecciones respiratorias agudas o crónicas, gripes, catarros, infecciones gastrointestinales, otitis, alergias, inflamaciones articulares (artritis), infecciones bucales, infecciones renales, convalecencias, en alteraciones de la piel (dermatosis, eczemas secos y liquenificados, psoriasis, etc.), heridas, quemaduras, herpes labial, ulceras varicosas, vaginitis por Cándida albicans, en tratamientos de irradiación, quimioterapia, etc^[103].

Salvia officinalis L.

Fracciones de polisacáridos, ricos principalmente en arabinogalactanos, pectina y polímeros relacionados con glucuronoxilanos, se han obtenido de partes aéreas de Salvia officinalis L. por extracción secuencial con diversos reactivos. Los arabinogalactanos mostraron en HPLC un predominio de los polímeros de masa molecular más baja (PM <10.000), mientras que los polisacáridos relacionados con pectina y glucuronoxilano mostraron predominio de polímeros con PM> 50.000. Las fracciones de polisacáridos individuales se examinaron para determinar su actividad inmunomoduladora en el ensayo de timocitos comitogénicos in vitro. Las fracciones de polisacáridos probadas poseían la capacidad de inducir la proliferación de timocitos^[104][105].

Vitaminas

Algunas vitaminas representan un grupo esencial de nutrientes para el sistema inmunitario ya que realizan numerosas funciones que regulan la respuesta inmunitaria del organismo frente a posibles ataques externos, ayudar a la correcta diferenciación de tejido epitelial o estimular la producción de células indispensables para el correcto funcionamiento del sistema inmune.

La vitamina A se obtiene a partir de la dieta y es transportada en la sangre como un complejo con la proteína de unión a retinol y transtiretina. En el hígado, el retinol se esterifica a éter de retinilo y se almacena en las células estrelladas. En otros tejidos, incluyendo las células inmunes intestinales, se metaboliza el retinol y sus metabolitos son eliminados mediante la bilis y la orina. La vitamina A, así como otros retinoides relacionados, tiene un papel muy importante en la regulación del sistema inmune tanto innato como en el secundario y en la respuesta humoral de los anticuerpos^[106].  Supone un nutriente esencial para la normal diferenciación del tejido epitelial y está involucrado en la expresión génica. Ya se sabe desde hace años que la proliferación de los linfocitos se produce gracias a la activación de los receptores de ácido retinoico y por eso la vitamina A juega un papel fundamental en el desarrollo y en la diferenciación de los linfocitos Th1 y Th2^[107]. En la década de los 80 ya se justificó que una deficiencia de esta vitamina provocaba una alteración de la integridad de la mucosa epitelial hecho que conllevaba a un aumento de la susceptibilidad a diversos patógenos en los ojos y en el tracto respiratorio e intestinal. Así mismo su déficit también perjudica al sistema inmunitario innato al dificultar la regeneración de la barrera epitelial dañada por la inflamación y al disminuir la resistencia a la infección por patógenos. Se han revisado los beneficios de la suplementación con vitamina A en la reducción de morbilidad y mortalidad por sarampión agudo en lactantes y niños y también los efectos positivos de su suplementación en las enfermedades diarreicas en los niños en edad preescolar en los países en desarrollo, en las infecciones respiratorias agudas, la malaria, la tuberculosis y las infecciones en las mujeres embarazadas. Una suplementación con vitamina A puede mejorar el estado inflamatorio que se produce en ausencia de esta vitamina^[108]. Puede ser beneficiosa en cuanto a la reducción de morbi-mortalidad de enfermedades infecciosas, sobre todo en niños de países en vía de desarrollo y potencia una mejor respuesta de los anticuerpos a las vacunas^[109][110]. El déficit también produce inflamación y potencia la existencia de condiciones inflamatorias. Niveles por debajo de las cifras recomendadas en niños mostraban un incremento del riesgo de desarrollar patología respiratoria e incrementar la severidad de los cuadros de diarrea^[111]. En este sentido una suplementación con vitamina A puede disminuir la severidad de las infecciones oportunistas. Un exceso en la ingesta, en cambio, suprime las funciones de las células T aumentando de esta forma la susceptibilidad a patógenos infecciosos. Estudios comunitarios de mortalidad, muestran aún controversia en sus resultados a cerca de los efectos de la vitamina A sobre patología respiratoria, en cuanto a la mejora de los síntomas, al incremento del riesgo de infección respiratoria y al incremento de la gravedad en los casos de neumonía. Una suplementación con vitamina A no ha demostrado una mejora directa de la inmunidad específica contra el VIH. Por otro lado la suplementación con vitamina A podría potenciar el desarrollo de la inmunidad entre los lactantes y niños pequeños en áreas endémicas de malaria, lo que reduciría la carga de morbilidad por malaria en esto grupos de edad. En la tabla II se muestra entre otras vitaminas, el papel de la vitamina A en el sistema inmune y los efectos de su déficit y de su suplementación.

Las dos fuentes principales de obtención de vitamina D son la luz solar y a través de la dieta. La radiación solar ultravioleta (longitudes de onda entre 290-315 nm) penetra en la piel y convierte la molécula 7- hidroxicolesterol en previtamina D3 , que rápidamente es convertida en vitamina D3 . La exposición excesiva a la luz solar no causa intoxicación de vitamina D ya que el exceso de previtamina D3 o de vitamina D3 es destruida por la propia luz solar^[112].  La previtamina D es hidroxilada en el hígado a 25-OH vitamina D3 , que es la forma principal de circulación, y se rehidroxila en los riñones mediante la acción de la proteína citocromo P450 a 1,25 vit D, que actúa sobre el sistema inmune. La vitamina D ejerce sus efectos positivos sobre diferentes tipos de células inmunitarias: macrófagos, células dendríticas, células T y B. Los macrófagos y las células dendríticas expresan receptores de vitamina D. Los efectos de la vitamina D en las células inmunitarias afectan de tal forma que pueden activar o inhibir varios mediadores de nuestra respuesta inmune^[113].  Tenemos estudios recientes que demuestran el importante papel clínico de la vitamina D en el sistema inmune, principalmente en los casos de infección del tracto respiratorio superior, en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en infección por HIV, en pacientes críticos y en infecciones respiratorias en niños. En un estudio de Ginde y colaboradores^[114] realizado en los estados de Massachusetts y Colorado con una amplia población (n = 18.883 personas) en el marco la Tercera Encuesta Nacional de Nutrición (2009), se mostró una correlación inversa entre niveles de vitamina D e infección del tracto respiratorio superior, sobre todo en los casos de asma y EPOC. El riesgo relativo de infección para los niveles bajos de vitamina D fue de 1,36 para el total de la población, de 5,6 para los pacientes con asma y de 2,2 para los pacientes con EPOC. Ya unos años antes, en 2007 Laaksi y colaboradores^[115]  mostraban en una población de 800 jóvenes militares finlandeses, todos hombres, que niveles bajos de vitamina D se asociaban de forma independiente con infección de vías respiratorias, incluso después de tener en cuenta y analizar otros factores de confusión. También destacar un estudio que relaciona niveles de vitamina D e infección respiratoria realizado por Sabetta y colaboradores^[116] con una población sana de 198 pacientes. Tomando como corte unos niveles de vitamina D de 38 ng/ml, se quiso valorar el riesgo de infecciones respiratorias de etiología viral, en población sana durante el período estacional de otoño-invierno. Fue el primer estudio prospectivo que correlacionó niveles de 25-OH vitamina D con la incidencia de infección respiratoria de etiología viral en hombres y mujeres adultos. Los resultados sugieren que los suplementos de vitamina D, para aumentar las concentraciones de vitamina D en la población en general por encima de 38 ng/ml, podría dar lugar a un beneficio significativo para la salud al reducir la carga de enfermedad por infecciones virales, como mínimo de las infecciones virales de la de las vías respiratorias en adultos sanos que viven en climas templados. En los últimos años se han publicado algunos trabajos que sugieren que la vitamina D puede jugar un papel muy importante en los pacientes críticos. Flyn et al^[117] han publicado una estancia global y en UCI más elevada, así como un porcentaje más elevado de presencia de infecciones de carácter general en los pacientes con cifras bajas de vitamina D (< 20 ng/ml) en comparación con aquellos que presentaron cifras más cerca de la normalidad (> 20 ng/ml).  Heyland et al^[118] también estudiaron los efectos de cifras bajas de vitamina D en pacientes críticos. En una publicación de 2012 con una población de 196 pacientes ingresados en UCI médica y quirúrgica, describieron que el 26% de estos pacientes presentaron déficit de vitamina D (< 30 nmol/l) y el 56% niveles insuficientes (30-60 nmol/l). A lo largo de la estancia en UCI los niveles de vitamina D disminuyeron durante 3 días de estancia, respecto a niveles basales; estas cifras se mantuvieron disminuidas durante 10 días. Cifras más elevadas de vitamina D se asociaron con una menor estancia en UCI y a una tendencia a menores tasas de infección. Por lo tanto, con lo descrito anteriormente, podemos afirmar que el déficit de vitamina D se puede asociar con la aparición de múltiples complicaciones en el paciente crítico. Pero hasta el momento no se dispone de ningún estudio aleatorizado controlado que evalúe la mejora de los pacientes de una unidad de cuidados intensivos tras el tratamiento con dosis elevadas de vitamina D. Niveles bajos de vitamina D son frecuentes en pacientes obesos, probablemente debido al secuestro por parte del tejido adiposo de la molécula 1,25 (OH) D relacionándose con mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico. Pacientes obesos candidatos a cirugía bariátrica, la mayoría de ellos presentan déficit de vitamina D, se debería detectar de forma rutinaria sus niveles en estos pacientes^[119][120].

La vitamina E, gracias a su potente acción antioxidante, es el antioxidante liposoluble más importante, ya que protege a las membranas lipídicas del daño oxidativo causado por los radicales libres y la peroxidación de los lípidos. Mejora y optimiza la respuesta inmunitaria. La suplementación con esta vitamina mejora la proliferación de los linfocitos y la producción de IL-2, mejora la actividad citotóxica de las células NK y aumenta la actividad fagocítica por los macrófagos alveolares causando un aumento de la resistencia contra agentes infecciosos. En los humanos la función inmunitaria se ve disminuida con la edad, lo que se conoce como inmuno-senescencia, y está relacionada con un aumento de la susceptibilidad a infecciones y posibles enfermedades neoplásicas. Recientes revisiones han confirmado el papel de la vitamina E y la inmunidad en el hombre, especialmente en los ancianos. Una suplementación en estos individuos supone una mejora en general de la función inmunitaria ya que altera la respuesta Th2 anti-inflamatoria. Se ha visto que la suplementación en adultos sanos supone un aumento de la proliferación de células T, una mejora del coeficiente CD4+/ CD8+ y una disminución de los parámetros de estrés oxidativo^[121].

El papel del hierro y sus funciones en el sistema inmune han sido objeto de diferentes revisiones. El hierro participa en diferentes reacciones de nuestro organismo como la transferencia de electrones, la regulación génica, la unión y el transporte de oxígeno y la regulación de la diferenciación y crecimiento celular. Es un micronutriente que circula por el organismo unido a la transferrina, su proteína transportadora. Mediante la ferritina, que es un biomarcador, podemos valorar los depósitos de hierro en el cuerpo. Los niveles de ferritina plasmática se ven incrementados en la patología inflamatoria y se pueden usar como marcador evolutivo. El déficit de hierro afecta a la correcta función del sistema inmune, principalmente deprimiendo determinados aspectos y funciones celulares como la secreción de citoquinas (función inmunosupresora). Se ha asociado su déficit a un aumento de radicales libres y por lo tanto mayor sensibilidad a las sustancias capaces de producir estrés oxidativo. También está relacionada con una mayor incidencia de enfermedades gastrointestinales y respiratorias. El exceso de hierro en la dieta puede provocar también aumento de riesgo de infecciones debido a que muchas bacterias patógenas precisan de hierro para su crecimiento y desarrollo. Una sobrecarga de hierro también hace descender el número de linfocitos-T, la producción de IL-2 y la actividad de las células T citotóxicas, así como la actividad fagocítica de los neutrófilos^{[122][123][124]}.

El zinc ejerce una multitud de efectos sobre numerosos tipos de células inmunitarias, y tiene un efecto directo sobre el número y la función de los macrófagos, especialmente en su función fagocítica. La deficiencia de zinc en el ser humano inducida por una dieta deficiente (< 3,5 mg/día en el adulto), provoca actividad reducida de la función de la timulina y de las células NK, favoreciendo la proliferación linfocitaria y una menor producción de IL-2, IFN-γ y TNF-alfa^[125]. Su relación con el sistema inmune ha sido estudiada en los últimos años^{[126][127][128][129]}. Ha demostrado tener una actividad antioxidante tanto in vivo como in vitro. El zinc está implicado en la defensa citosólica contra el estrés oxidativo causado por ROS que son producidos y liberados por los macrófagos^[130].  Se suele subestimar la incidencia del déficit de zinc en el enfermo crítico ya que es frecuente su déficit en otras poblaciones con presencia de patología o sanas^[131].  Es común en la población anciana y en las personas con patología crónica que es la población que ha incrementado el riesgo de desarrollar sepsis^[132].  Un déficit de zinc compromete la función inmune y los mecanismos de defensa del organismo. Suele acompañarse de anemia y de severa inmunodeficiencia. Debido a que el zinc se redistribuye rápidamente por el organismo, es difícil de estudiar sus niveles séricos en un proceso agudo y valorar adecuadamente la presencia de déficit o carencia^[133].  Una suplementación con zinc puede ser eficaz en el control de infecciones específicas en personas que ya presenten de base una deficiencia de zinc importante. Debemos tener en cuenta también que factores ambientales o genéticos pueden tener un impacto en la eficacia del tratamiento con zinc. La diarrea se considera un síntoma en la deficiencia de zinc. La suplementación con zinc ha mostrado efectos beneficiosos tanto a nivel clínico como en modelos animales en los casos de enfermedades infecciosas que cursan con diarreas severas, en infecciones del tracto respiratorio, en algunas infecciones oportunistas en pacientes con HIV, leishmaniosis y en la tuberculosis pero en este último caso con resultados no consistentes. Como hemos dicho, la ingesta de cinc es fundamental para el desarrollo y mantenimiento del sistema inmune, pero en dosis elevadas puede alterar la respuesta inmune; podría exacerbar la gravedad de la enfermedad causada por algunos patógenos, en los casos de infecciones parasitarias. Una dosis de 300 mg/día de cinc durante 6 semanas hace disminuir la función linfocitaria y fagocitaria pudiendo también entorpecer en el metabolismo del cobre. Selenio El selenio lo encontramos en concentraciones relativamente elevadas en el hígado, en el bazo y en los nódulos linfáticos. Peroxidasas como la glutatión peroxidasa y las reductasas se asocian a la presencia de selenio. Estas enzimas son responsables de la protección de los efectos potencialmente citotóxicos de los radicales libres. El selenio es esencial para una respuesta inmunitaria correcta. Es importante tanto para el sistema inmunológico innato como para el adquirido. Desempeña un papel fundamental en la regulación del redox y en la función antioxidante, contribuyendo al mantenimiento de la integridad de la membrana y protegiendo frente al daño al ADN. El efecto antioxidante del selenio se debe a la acción de la glutatión peroxidasa (GSPX) que elimina el exceso de lípidos (hidroperóxidos, peróxidos de hidrógeno y peroxinitritos) que resultan potencialmente perjudiciales durante el estrés oxidativo, es por eso que tiene un importante papel en el equilibrio del estado redox y en la protección del huésped frente al estrés oxidativo generado por los macrófagos durante el proceso inflamatorio^[134][135].

El déficit de Selenio provoca una disminución en los niveles de producción de las inmunoglobulinas IgM e IgG, dificulta la quimiotaxis de los neutrófilos y la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos. Es importante realizar una ingesta adecuada de Selenio ya que actúa frente a algunas infecciones víricas. En algunos individuos que presentaban carencias de este nutriente se pudo comprobar que algunos virus, que en principio eran inocuos, podían sufrir mutaciones hacia formas más virulentas y con mayor poder de patogenia. Algunos estudios señalan que una suplementación de 100 µg/día de Selenio parece mejorar la función inmune en personas con déficit de Selenio. Así como un suplemento en pacientes con niveles adecuados también estimula las funciones inmunitarias.  Además en ancianos, que de por sí poseen una respuesta inmunitaria reducida relacionada con la edad, en la década de los 90 ya se pudo comprobar que un suplemento de 100 µg/día, mediante levadura enriquecida en Selenio también mejoraba la capacidad de la respuesta inmunitaria, mediante la proliferación de linfocitos como respuesta a mitógenos^{[136][137][138]}.

Ingestas elevadas de hierro y zinc pueden ocasionar una deficiencia moderada de cobre. La presencia de este déficit suele ser raro en los seres humanos, si bien es posible en el caso de niños con desnutrición. El cobre puede contribuir en la respuesta antimicrobiana de los macrófagos Un déficit de cobre compromete la función inmune y los mecanismos de defensa del organismo. Una dieta deficitaria de cobre produce una disminución de la proliferación linfocitaria y de la producción de IL-2, facilitando la aparición de infecciones tanto respiratorias como del tracto urinario y septicemia. Respecto a la suplementación con cobre se necesitan más estudios para conocer la dosis adecuada, la duración del tratamiento y la forma de administración más efectiva. El exceso de cobre, como en el caso de otros elementos traza, tiene efectos inmunosupresores^{[139][140][141][142]}.

Bifidobacterium lactis BI-04

Los probióticos son organismos vivos no patógenos que se ingieren con la intención de proporcionar un beneficio para la salud. El uso de probióticos para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con la infección intestinal o la inflamación ha sido el enfoque principal del uso de estos agentes, pero estudios recientes han informado que la ingestión de probióticos puede ser beneficiosa para la prevención de enfermedades respiratorias superiores^{[143][144][145]}.

Existe evidencia sustancial de que el microbioma intestinal puede influir en las respuestas inmunes innatas y las alteraciones en la microbiota intestinal en modelos animales se han relacionado con cambios en la respuesta a las infecciones respiratorias virales^{[146][147][148]}.

Los metaanálisis sugieren que los probióticos podrían reducir el riesgo y la duración de las infecciones agudas del tracto respiratorio superior. Estos efectos son probablemente causados ​​por efectos específicos de la tensión en la función inmune. Los estudios en ratones muestran que la aplicación directa de probióticos en las fosas nasales modula la respuesta inmunitaria local contra las infecciones virales y el consumo de probióticos por parte de los humanos cambia la función inmunitaria en el intestino delgado^[149][150].

Las Bifidobacterias fueron descubiertas en 1899 en las heces de bebés amamantados. Esto fue de particular interés para los científicos, ya que estas bacterias son típicamente las especies más abundantes presentes en el intestino de los lactantes amamantados y son consideradas como una de las razones principales de la mayor resistencia de los lactantes a las enfermedades. Hoy en día, las bifidobacterias son ampliamente reconocidas por su papel clave en la microflora intestinal humana a lo largo de la vida. Una alta proporción de bifidobacterias en el tracto intestinal se considera beneficiosa para la salud. Bifidobacterium sp. comprende bacilos Grampositivos, no formadores de esporas, anaeróbicos y pleomórficos que son los residentes microbianos dominantes de la microbiota colónica^[151][152].

La bacteria Bifidobacterium lactis fue descrita originalmente por Meile et al^[153]. y recientemente fue reclasificada como B. animalis subsp. lactis^[154]. En aras de la simplicidad, Danisco se refiere a las cepas de esta especie como B. lactis Bl-04 ha sido caracterizada genéticamente y clasificada adecuadamente como B. lactis por laboratorios independientes que utilizan métodos genotípicos modernos, incluida la secuenciación del gen del ARNr 16S y la PCR mediante cebadores específicos de cada especie^[155]. B. lactis Bl-04 es de origen humano. y ha sido depositada en el depósito de cepas de American Type Culture Collections como SD5219.

Bifidobacterium sp. ha sido considerado durante mucho tiempo seguro y adecuado para el consumo humano, con varios estudios publicados que abordan su seguridad^{[156][157][158][159][160]}. Además, la Bifidobacterium lactis ha estado presente en la alimentación humana durante décadas y figura en el Inventario de microorganismos con antecedentes documentados de uso en la alimentación humana^[161]. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) también ha añadido la especie a la lista de presunción cualificada de seguridad^[162]. Ninguna actividad metabólica o toxigénica dañina está asociada con la especie B. lactis. Además de una larga historia de consumo humano seguro de la especie, no se detectó ninguna resistencia adquirida a los antibióticos en B. lactis Bl-04 durante el cribado realizado por el proyecto PROSAFE financiado por la UE^[163].

Según la definición generalmente aceptada de probiótico, el microorganismo probiótico debe ser viable en el momento de su ingestión para conferir un beneficio para la salud. Aunque no se indique explícitamente, esta definición implica que un probiótico debe sobrevivir al paso del tracto gastrointestinal y, según algunos, colonizar el epitelio del huésped. Se cree que una variedad de rasgos son relevantes para sobrevivir al paso del tracto gastrointestinal, el más importante de los cuales es la tolerancia tanto a las condiciones altamente ácidas presentes en el estómago como a las concentraciones de sales biliares encontradas en el intestino delgado. Estudios in vitro han demostrado que la B. lactis Bl-04 es extremadamente resistente a condiciones de pH bajo y sobrevive a la presencia de bilis en concentraciones presentes en el duodeno.

La interacción con la mucosa intestinal se considera importante por varias razones. La unión a la mucosa intestinal puede prolongar el tiempo que una cepa probiótica puede residir en el intestino. Esta interacción con la mucosa pone al probiótico en estrecho contacto con el sistema inmunológico intestinal, dándole una mejor oportunidad para modular la respuesta inmune. También puede proteger contra patógenos entéricos al limitar su capacidad de colonizar el intestino. Actualmente, la adherencia se mide utilizando dos líneas celulares in vitro, Caco-2 y HT-29. Aunque esta no es una prueba exhaustiva de la capacidad de los probióticos para adherirse a la mucosa intestinal en el organismo, la adhesión a estas líneas celulares se considera un buen indicador de su potencial para adherirse. (>90% de supervivencia en 0,3% de sal biliar con contenido medio) El Bl-04 ha demostrado una muy buena adhesión a líneas celulares epiteliales humanas aplicadas en estudios in vitro.

El ácido láctico es el producto final metabólico más importante de los procesos de fermentación de las bacterias del ácido láctico y otros microorganismos. La fermentación del ácido láctico se utiliza desde hace miles de años para la producción de alimentos fermentados. Debido a su estructura molecular, el ácido láctico tiene dos isómeros ópticos. Uno se conoce como ácido L(+)-láctico y el otro, su imagen espejo, es el ácido D(-)-láctico. En humanos, animales, plantas y microorganismos, el ácido L(+)-láctico es un producto intermedio o final normal de los metabolismos de los carbohidratos y aminoácidos. Es importante para la generación de energía en condiciones anaeróbicas. En los órganos de humanos y animales, la síntesis endógena de ácido D(-)-láctico es muy baja en cantidad. El isómero está normalmente presente en la sangre de los mamíferos en concentraciones nanomolares y puede formarse a partir del metilglioxal, que deriva del metabolismo de los lípidos o aminoácidos. Bifidobacterium sp. sólo produce ácido L(+)-láctico.

En un ensayo en humanos, se encontró que B. lactis Bl-04 reduce la alteración inducida por los antibióticos de la población microbiana total. Además, el producto probiótico aún mantenía las bifidobacterias a niveles significativamente más altos que los del grupo de placebo incluso dos semanas después del cese de la terapia antibiótica^[164]. También se investigó una formulación de dos cepas que contenía B. lactis Bl-04 en combinación con un prebiótico a base de inulina por su capacidad de modular beneficiosamente la microbiota intestinal en ancianos sanos. Los genes del rRNA de B. bifidum y B. lactis se midieron en muestras fecales mediante PCR en tiempo real y en paralelo con la técnica de cultivo. Se observó un aumento significativo en el ARNr de B. bifidum y B. lactis mientras se usaba la formulación simbiótica. Esta modificación de la población de bifidobacterias intestinales muestra que la formulación puede ser especialmente beneficiosa para los individuos con un ecosistema intestinal más desequilibrado, que puede ser la causa de un metabolismo bacteriano indeseable y de un mayor nivel de infecciones^[165].

Un sistema inmunológico que funciona de manera óptima es una importante protección contra las enfermedades infecciosas y no infecciosas. La microbiota intestinal representa uno de los elementos clave del sistema inmunológico del organismo. Las bacterias probióticas con la capacidad de modular ciertas funciones inmunitarias pueden mejorar la respuesta a la vacunación oral, acortar la duración o reducir el riesgo de ciertos tipos de infección, o reducir el riesgo o aliviar los síntomas de alergia y otras afecciones inmunológicas.

El sistema inmunológico está controlado por compuestos conocidos como citoquinas. Las citoquinas son proteínas de tipo hormonal producidas por las células que afectan el comportamiento de otras células y, por lo tanto, desempeñan un papel importante en la regulación de las funciones del sistema inmunológico.

Los ensayos in vitro se utilizan ampliamente para definir los perfiles de citoquinas de los probióticos y, por lo tanto, determinar sus efectos inmunológicos. Al medir el impacto de las bacterias probióticas durante la interacción con los mononucleocitos de sangre periférica (PBMC) que expresan citoquinas, se genera información que puede ayudar a determinar la capacidad de cada cepa para contribuir a una salud inmunológica equilibrada. B. lactis Bl-04 se investigó in vitro por su capacidad para inducir la secreción de PBMC de citoquinas seleccionadas: interleucina (IL) IL-10 e IL-12. Los resultados se compararon con Lactococcus lactis, un cultivo iniciador comúnmente utilizado en la producción de varios alimentos fermentados, y una cepa de Escherichia coli no patógena, un miembro común de la microbiota intestinal. La IL-10 juega un papel clave en el control de las respuestas inflamatorias a los antígenos intestinales. Se encontró que la B. lactis Bl-04 induce la IL-10, en mayor grado que la Lc. lactis y la IL-12 en menor grado, pero aún más que la E. coli. Esto indica propiedades antiinflamatorias^[166].

En otro estudio que incluyó B. lactis Bl-04, se investigó si el ADN bacteriano está involucrado en los efectos beneficiosos obtenidos por el tratamiento probiótico. Se incubaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos con ADN puro de cepas probióticas, antes y después de la ingestión de probióticos. Se analizó la producción de citoquinas en los sobrenadantes del cultivo. Se demostró que el ADN de B. lactis Bl-04 estimulaba la secreción de IL-10 que excedía los niveles de IL-10 inducidos por los lipopolisacáridos (LPS)^[167]. Estos resultados proporcionan más pruebas de las propiedades antiinflamatorias de B. lactis Bl-04 y también indican el posible papel del ADN bacteriano puro en la eficacia probiótica. Estudios en animales En línea con los resultados anteriores, B. lactis Bl-04 ha demostrado además la capacidad de modular el sistema inmunitario en un modelo animal de inflamación, confirmando su capacidad de contribuir a un sistema inmunitario equilibrado.

La capacidad de la B. lactis Bl-04 para estimular la inmunidad específica ha sido evaluada en un estudio en humanos que mide la reacción inmunitaria primaria tras la vacunación. Los voluntarios humanos fueron vacunados por vía oral utilizando la vacuna contra el cólera como modelo de vacunación. Además, recibieron un placebo (maltodextrina) o B. lactis Bl-04. La suplementación con B. lactis Bl-04 o el placebo comenzó el día 0 y continuó durante 21 días. Los sujetos consumieron dos cápsulas al día con 1010 CFU B. lactis Bl-04 o dos cápsulas al día con maltodextrina (control). El día 7 y 14, los sujetos recibieron la vacuna oral. Se tomaron muestras de sangre en los días 0, 21 y 28, y se determinaron anticuerpos IgG específicos de antígenos (inmunoglobulina G). La suplementación con B. lactis Bl-04 resultó en una inducción de IgG más rápida que en el grupo de control. Esto indica estimulación de la inmunidad específica por B. lactis Bl-04.

Un ensayo controlado aleatorio de Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bl-04 (Bl-04) encontró que el consumo de Bl-04 se asoció con un riesgo reducido de episodios de enfermedad respiratoria superior durante un período de invierno de 5 meses en adultos. En un modelo experimental de provocación con rinovirus, Bl-04 moduló la respuesta inflamatoria y la carga viral en lavados nasales, pero no tuvo un impacto en las puntuaciones de gravedad de los síntomas. Planteamos la hipótesis de que las microbiotas nasales e intestinales podrían tener un efecto sobre la infección por rinovirus y la respuesta inflamatoria del huésped, y, por otro lado, que la administración oral de probióticos o la infección por rinovirus podrían afectar a las microbiotas intestinales o nasales. Por lo tanto, se utilizaron hisopos nasales y muestras fecales recolectadas durante el último estudio para explorar las interacciones entre la microbiota del huésped nasal y fecal, la administración de probióticos y los resultados clínicos de la infección viral en condiciones controladas^[168][169].

Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bl-04 se ha informado que disminuye el riesgo de enfermedad respiratoria superior en el entorno natural y puede tener un efecto en el estado de referencia de la inmunidad innata en la nariz y en la respuesta posterior del huésped humano a la infección por rinovirus.  Un estudio clínico evaluó el efecto del probiótico Bifidobacterium animalis subsp. lactis Bl-04 en la infección por rinovirus experimental y los resultados sugieren que la microbiota nasal puede influir en la carga del virus, la respuesta inmune innata del huésped y los síntomas clínicos durante la infección por rinovirus^[170].

Si bien no se han definido los mecanismos potenciales para un efecto de los probióticos sobre la infección respiratoria, las interacciones entre el microbioma humano y la inmunidad innata y adaptativa parecen ser robustas y complejas. La patogenia de los síntomas del resfriado común asociados con la infección por rinovirus está relacionada con la respuesta inflamatoria innata al virus. Múltiples estudios han demostrado que las concentraciones de citoquinas inflamatorias en el lavado nasal, especialmente el ligando 8 de quimiocina (motivo CXC) (CXCL8), y la respuesta inflamatoria en la nariz se correlacionan con la gravedad de los síntomas. Por lo tanto, la interacción entre el microbioma intestinal y el sistema inmunitario innato es un mecanismo potencial por el cual un probiótico podría afectar la enfermedad viral del tracto respiratorio superior. Los estudios en modelos animales sugieren que el microbioma intestinal proporciona una estimulación de bajo nivel al sistema inmunitario innato que modula la susceptibilidad del huésped a la infección viral. El concepto de que el "tono" innato puede ser alterado por organismos no patógenos para modificar la respuesta del huésped a la infección viral se examinó en este estudio del efecto de los probióticos en las respuestas del huésped a la infección por rinovirus^{[171][172][173][174]}.

Los patrones de susceptibilidad a los antibióticos son un medio importante de demostrar el potencial de un organismo para ser fácilmente inactivado por los antibióticos utilizados en la terapia humana. La resistencia a los antibióticos es una propiedad natural de los microorganismos y existía antes de que los antibióticos fueran utilizados por los humanos. En muchos casos, la resistencia se debe a la ausencia del objetivo antibiótico específico o es consecuencia de la selección natural. La resistencia a los antibióticos puede definirse como la capacidad de algunas bacterias para sobrevivir o incluso crecer en presencia de ciertas sustancias que generalmente inhiben o matan a otras bacterias.

Esta resistencia puede ser: Inherente o intrínseca: la mayoría, si no todas, las cepas de una determinada especie bacteriana no son normalmente susceptibles a un determinado antibiótico. El antibiótico no tiene ningún efecto sobre estas células, siendo incapaz de matar o inhibir la bacteria. La mayoría de las cepas de una especie bacteriana suelen ser susceptibles a un antibiótico determinado. Sin embargo, algunas cepas pueden ser resistentes, habiéndose adaptado para sobrevivir a la exposición a los antibióticos. Las posibles explicaciones para esto incluyen: Una mutación en el gen que codifica el blanco del antibiótico puede hacer que un antibiótico sea menos eficiente. Este tipo de resistencia a los antibióticos no suele ser transferible; Un gen de resistencia puede haber sido adquirido de una bacteria. De las resistencias adquiridas, esta última es la más preocupante, ya que también puede transmitirse a otras bacterias (potencialmente patógenas). En los últimos años ha surgido mucha preocupación con respecto a la resistencia a la vancomicina, ya que los enterococos resistentes a la vancomicina son una de las principales causas de infecciones adquiridas en el hospital y son refractarios al tratamiento. La naturaleza transmisible de los elementos genéticos que codifican la resistencia a la vancomicina en estos enterococos es un mecanismo importante de patogenicidad. La resistencia a la vancomicina en ciertos lactobacilos, pediococos y leuconostoc es debida a factores intrínsecos relacionados con la composición de su pared celular. No se debe a ningún elemento transmisible^[175]. Hasta la fecha, no se ha identificado ni notificado ningún caso de transferencia de resistencia a los antibióticos para las bacterias del ácido láctico utilizadas en los alimentos y los piensos. B. lactis Bl-04 es sensible a la vancomicina.

Amplios estudios in vitro e in vivo apoyan las propiedades probióticas de la B. lactis Bl-04 que mejoran la salud. A continuación se presenta un resumen de estos atributos:

1. Larga historia de uso seguro.
2. Apropiado para la supervivencia intestinal.
3. Alta tolerancia a condiciones gastrointestinales (ácido y bilis).
4. Fuerte adhesión a las líneas celulares intestinales.
5. Salud y bienestar gastrointestinal.
6. Se descubrió que la B. lactis Bl-04 mantiene y restaura más rápidamente la microbiota después del tratamiento con antibióticos.
7. Modulación beneficiosa de las funciones inmunitarias.
8. Puede mejorar la respuesta inmunitaria específica.
9. Puede influir en la regulación inmunitaria.
10. Se ha demostrado que protege contra la inflamación y equilibra la respuesta inmunitaria de la mucosa intestinal.

Adaptógeno

El concepto de adaptógeno ya tiene más de 60 años y ha sido revisado a fondo en relación con la fisiología, la farmacología, la toxicología y los posibles usos en la medicina y la farmacosanación^[1]. Originalmente definidas como sustancias "que aumentan la resistencia a un amplio espectro de factores dañinos (estresantes) de diferente naturaleza física, química y biológica"^[2], los adaptógenos se consideran "reguladores metabólicos, que aumentan la capacidad de un organismo para adaptarse a los factores ambientales y evitar el daño causado por dichos factores"^[3]. Algunas plantas adaptogénicas han sido utilizadas en la medicina tradicional china y en el Ayurveda durante siglos para promover la salud física y mental, mejorar los mecanismos de defensa del cuerpo y aumentar la longevidad.  El concepto reduccionista de una visión de la acción de los medicamentos basada en un solo receptor^[4] parece ser insatisfactorio para los adaptógenos. El mecanismo ortésico o modelo alostérico permisivo de antagonismo agonista-dependiente, tal como se aplica a la teoría del receptor de la acción del fármaco, está limitado por la suposición de que sólo un receptor está involucrado en la actividad farmacológica de los adaptógenos. Además, estos modelos no consideran la posibilidad de que los adaptógenos modulen la expresión del receptor a través de otros mecanismos. Sin embargo, los adaptógenos exhiben una acción multiobjetivo y el uso compartido de un número de receptores diferentes, incluyendo receptores para corticosteroides, mineralocorticoides, progestina, estrógeno, serotonina (5-HT), N-metil-d-aspartato, y acetilcolina nicotínica, receptores tirosina cinasas, y muchos receptores G acoplados a la proteína^[5].  Por lo tanto, la posibilidad de que numerosas interacciones en red molecular (con regulación de la retroalimentación de los sistemas neuroendocrino e inmunológico) contribuyan a la respuesta farmacológica general y den lugar a un antagonismo dependiente de los agonistas es la más adecuada para comprender los mecanismos de acción de los adaptógenos. Por lo tanto, la farmacología de los adaptógenos es un ejemplo típico de la farmacología en red^[6][7].  La farmacología en red tiene el potencial de proporcionar tratamientos para enfermedades complejas, afecciones crónicas y síndromes, incluyendo su evolución fisiopatológica, donde los enfoques convencionales a menudo han sido decepcionantes^[8][9][10]. Las respuestas al estrés adaptativo incluyen varias etapas e involucran múltiples redes moleculares en las que los receptores interactúan con los adaptógenos.

Withania somnifera, también conocida como Ashwagandha, ginseng indio y cereza de invierno, ha sido una hierba importante en los sistemas médicos ayurvédicos e indígenas durante más de 3.000 años. Históricamente, la planta se ha utilizado como afrodisíaco, tónico hepático, agente antiinflamatorio, astringente y, más recientemente, para tratar bronquitis, asma, úlceras, emaciación, insomnio y demencia senil. Los ensayos clínicos y la investigación en animales apoyan el uso de Ashwaganda para la ansiedad, los trastornos cognitivos y neurológicos, la inflamación y la enfermedad de Parkinson. Las propiedades quimiopreventivas de Ashwaganda lo convierten en un complemento potencialmente útil para los pacientes que se someten a radiación y quimioterapia. Ashwaganda también se utiliza terapéuticamente como un adaptógeno para pacientes con agotamiento nervioso, insomnio y debilidad debido al estrés, y como estimulante inmunológico en pacientes con recuentos bajos de glóbulos blancos.

Ashwagandha es un pequeño arbusto leñoso de la familia de las Solanáceas que crece unos dos pies de altura. Se puede encontrar creciendo en África, el Mediterráneo y la India. Como resultado de este amplio rango de crecimiento, existen considerables variaciones morfológicas y quimiotípicas en términos de especies locales. Sin embargo, los alcaloides primarios de las especies silvestres y cultivadas parecen ser los mismos. Las raíces son la parte principal de la planta utilizada terapéuticamente. Los frutos de color rojo brillante se cosechan a finales del otoño y las semillas se secan para plantarlas en la primavera siguiente.

El porcentaje de alcaloides en las raíces oscila entre 0,13 y 0,31%. Las raíces de Withania somnifera son de naturaleza alterativa, afrodisíaca, desobstruyente, diurética, narcótica, sedante y restauradora. La actividad farmacológica de la raíz se atribuye a los alcaloides y esteroides lactonas. Se ha informado de que el contenido total de alcaloides en las raíces de los tipos indios varía entre 0,13 y 0,3, aunque en otros lugares se han registrado rendimientos muy elevados (hasta el 4,3%). Muchos alcaloides bioquímicos heterogéneos, incluyendo colina, tropanol, pseudotopanol, cuscocina, 3- tigioyloxytropana, isopelletierina y varias otras lactosas esteroides. Se han aislado 12 alcaloides, 35 withanolides y varios sitoindósidos de las raíces de la planta. Un sitoindósido es un componente biológicamente activo conocido como withanolide que contiene una molécula de glucosa en carbono 27. La actividad farmacológica del ginseng indio se ha atribuido a dos withanolides principales, con ohaferina A y withanolide D. Se ha informado que la withaferina A es terapéuticamente activa con withanolide presente en las hojas. Además de alcaloides, las raíces contienen almidón, azúcares reductores, glucósidos, dulcitol, lápiz, un ácido y un compuesto neutro. Los aminoácidos reportados desde las raíces incluyen ácido aspártico, glicina, tirosina, alanina, ácido glutámico y cisteína^[11].

Los efectos cerebrales de Ashwagandha sobre el cerebro son a partir de  GABA y tiene actividad mimética con efecto ansiolítico; inhibiendo la colinesterasa y por lo tanto reteniendo acetilcolina por más tiempo; disminución de la tolerancia a los efectos analgésicos de la morfina e inducción del crecimiento del axón y de la dendrita, resultando en la regeneración de la neuritis y la reconstrucción sináptica.

Los withanolides sirven como precursores hormonales importantes que pueden convertirse en hormonas fisiológicas humanas según sea necesario. Se cree que Ashwagandha es anfotérico; es decir, puede ayudar a regular procesos fisiológicos importantes. La teoría es que cuando hay un exceso de cierta hormona, el precursor de la hormona vegetal ocupa los sitios receptores de la membrana celular de modo que la hormona real no puede adherirse y ejercer su efecto. Si el nivel hormonal es bajo, la hormona vegetal ejerce un pequeño efecto. Ashwagandha también se considera un adaptógeno, que facilita la capacidad de resistir a los factores estresantes, y también tiene propiedades antioxidantes. Otros estudios han demostrado que la Ashwaganda tiene un efecto inmunoestimulador.

En un estudio en animales que evaluó las acciones ansiolíticas y antidepresivas de Ashwagandha en comparación con los productos farmacéuticos comúnmente prescritos, se administró un extracto de la raíz por vía oral a las ratas una vez al día durante cinco días. Los resultados se compararon con un grupo administrado con lorazepam benzodiazepina para la actividad ansiolítica y con el antidepresivo tricíclico imipramina para la investigación de antidepresivos. Tanto el grupo de Ashwagandha como el grupo de lorazepam demostraron niveles cerebrales reducidos de un marcador de ansiedad clínica. Ashwagandha también mostró un efecto antidepresivo comparable al inducido por la imipramina en las pruebas de "desesperación conductual" e "impotencia aprendida" inducidas por la natación forzada^[12]. Otros estudios similares confirman estos resultados, dando apoyo al uso de Ashwagandha como un adaptógeno antiestrés^[13][14][15].

El estrés crónico puede resultar en un número de condiciones fisiológicas adversas incluyendo déficit cognitivo, inmunosupresión, disfunción sexual, ulceración gástrica, irregularidades en la homeostasis de la glucosa, y cambios en los niveles de corticosterona en plasma. En un modelo de rata de estrés crónico se compararon los extractos de Withania somnifera y Panax ginseng por su capacidad para atenuar algunos efectos del estrés crónico. Ambos productos botánicos fueron capaces de disminuir el número y la gravedad de las úlceras inducidas por el estrés crónico, revertir la inhibición inducida por el estrés crónico del comportamiento sexual masculino e inhibir los efectos adversos del estrés crónico sobre la retención de las tareas aprendidas. Ambos botánicos también revirtieron la inmunosupresión inducida por el estrés crónico, pero sólo el extracto de Withania aumentó la actividad de los macrófagos peritoneales en las ratas. La actividad del extracto de Withania fue aproximadamente igual a la actividad del extracto de Panax ginseng. Withania somnifera, sin embargo, tiene una ventaja sobre el Panax ginseng en el sentido de que no parece provocar el síndrome de abuso de ginseng, una afección caracterizada por presión arterial alta, retención de agua, tensión muscular e insomnio^[16].

Las raíces de la planta Withania somnifera Dunal (familia, Solanaceae), conocida como Ashwagandha en Ayurveda se clasifican como rasayanas, un grupo de medicamentos derivados de plantas que tienen fama de promover la salud y la longevidad al aumentar las defensas contra las enfermedades, detener el proceso de envejecimiento, revitalizar el cuerpo en condiciones debilitadas, aumentar la capacidad del individuo para resistir los factores ambientales adversos y crear una sensación de bienestar mental^[17].

Las propiedades atribuidas a las rasayanas ayurvédicas son notablemente similares a las que se dice que están presentes en los adaptógenos que parecen aumentar la resistencia inespecífica del cuerpo contra diversos factores estresantes y ayudar a promover los estados físicos y mentales del individuo^[18].

Varias investigaciones anteriores han indicado que Withania somnifera tiene un perfil de actividad que está en consonancia con la actividad antiestrés y antioxidante. Así, Withania somnifera, o sus principales principios activos, tienen acciones antiinflamatorias, antitumorales y de sensibilización radioactiva y suprimen la toxicidad por ciclofosfamida^{[19][20][21][22]}.

Asimismo, se ha demostrado que los principios activos de Withania somnifera, que comprenden los sitoindósidos VII-X y Withaferin-A, tienen una actividad antiestrés significativa contra modelos agudos de estrés experimental, acciones inmunomoduladoras, inhibición de los déficits cognitivos en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, actividad antioxidante en áreas cerebrales de ratas y acción ansiolítica-antidepresiva en ratas^{[23][24][25][26][27][28]}.

También se informó que Withania somnifera tiene efectos significativos sobre las funciones de los neurotransmisores del cerebro de las ratas^[29]. Un estudio, usando un modelo experimental de estrés crónico, reportó que hubo un agotamiento significativo de las enzimas oxidantes de barrido de radicales libres y un aumento en la peroxidación de lípidos en la corteza frontal de las ratas y en el estriado que podría revertirse mediante la administración subcrónica de glicocowithanolides de Withania somnifera^[30].

Estudios recientes han demostrado que el estrés crónico impredecible, similar al utilizado en la presente investigación, puede inducir intolerancia a la glucosa, úlceras gástricas, aumento de los niveles de corticosterona en plasma, depresión conductual, déficits cognitivos, disfunción sexual masculina e inmunosupresión, asociadas con un aumento del estrés oxidativo y perturbaciones significativas en los niveles de monoamina en diferentes áreas del cerebro de ratas^[31][32][33].

Estos efectos fisiológicos y bioquímicos del estrés crónico fueron inhibidos por una formulación poli-herbal que contiene Withania somnifera. Se ha postulado que el estrés está involucrado en la etiopatogénesis de una gran variedad de enfermedades, que van desde trastornos psiquiátricos como la depresión y la ansiedad, la inmunosupresión, los trastornos endocrinos como la diabetes mellitus, la disfunción sexual masculina, las disfunciones cognitivas, la úlcera péptica, la hipertensión y la colitis ulcerosa. Los ansiolíticos benzodiazepínicos, a pesar de tener una actividad antiestrés significativa contra modelos agudos de estrés, no han demostrado ser efectivos contra los efectos adversos inducidos por el estrés crónico sobre la inmunidad, el comportamiento, la cognición, la úlcera péptica y la hipertensión. Además, estos fármacos tienen efectos adversos sobre el feto durante el embarazo y sobre el recién nacido durante la lactancia^[34][35][36].

El Panax ginseng ha sido ampliamente utilizado como un adaptógeno para la terapia de los trastornos de estrés. Sin embargo, ahora se sabe que induce varios efectos adversos como el "síndrome de abuso de ginseng" en el uso prolongado^[37]. Dado el creciente reconocimiento de que el estrés crónico, particularmente cuando el individuo es incapaz de lidiar con el factor estresante, puede subyacer a la creciente incidencia de trastornos físicos y mentales relacionados con el estrés, existe la necesidad de un adaptógeno antiestrés efectivo. La respuesta probablemente se encuentra en los rasayanas ayurvédicos, el más prometedor de los cuales es Withania somnífera.

La actividad ansiolítica y antidepresiva del extracto de raíz de alcohol y glicowitanolides aislados, sitoindósidos, y withaferin A ha sido demostrada en modelos animales de depresión y ansiedad. El extracto de raíz de Withania somnifera produce sedación, reducción de la actividad locomotora, potenciación del sueño inducido por tiopentistas, reducción de catecolaminas y acetilcolina con un aumento de la histamina y la serotonina en el tejido cerebral de ratones, y un retraso en las convulsiones inducidas por semicarbazida y pentilenetetrazol^[38][39].

Es posible que la actividad GABAérgica sea el mecanismo para mejorar las disfunciones de la señalización GABAérgica, como en los trastornos de ansiedad e insomnio^[40]. Siete estudios clínicos han descrito a Withania somnifera como un adaptógeno seguro y efectivo para el tratamiento de afecciones neuropsiquiátricas relacionadas con el estrés: ansiedad y trastorno bipolar.

Se han descrito los efectos ansiolíticos de cinco preparados de Withania diferentes de cinco estudios clínicos con un total de 157 pacientes. Tres de estos fueron ensayos doble ciego, aleatorios controlados con placebo, con puntuaciones de calidad de 2 a 3 de 5. Las limitaciones de los estudios incluyen detalles insuficientes con respecto a la preparación del extracto, la administración del tratamiento y los procedimientos de asignación al azar. El mejor estudio (puntuación de calidad 4), un ECA doble ciego de 8 semanas, utilizó un extracto de agua, 250-500 mg/día de Withania (Sensoril), en 60 sujetos con trastorno bipolar^[41]. En comparación con los sujetos de control, los sujetos que tomaron Withania somnifera tuvieron un rendimiento significativamente mejor en tres tareas cognitivas: amplitud de dígitos hacia atrás (P=0,035), tiempo de respuesta neutral de los flancos (P=0,033) y respuesta cognitiva social de la prueba de agudeza emocional de Penn (P=0,045). Otras pruebas cognitivas no fueron significativamente diferentes entre los grupos. Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos. Estos resultados alentadores necesitan ser confirmados en ensayos clínicos de productos estandarizados.

Un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo examinó la seguridad y eficacia de una alta concentración de extracto de espectro completo (KSM-66) de raíz de Ashwagandha para reducir el estrés y la ansiedad en 64 adultos con antecedentes de estrés crónico. El estudio demostró que el extracto de Ashwagandha KSM-66 redujo significativamente las sensaciones de estrés, depresión, ansiedad e incrementó significativamente el bienestar general después de 60 días en base a tres conjuntos diferentes de escalas de estrés (p< 0.0001).  Además, hubo una disminución estadísticamente significativa en los niveles de cortisol en suero después de 60 días (p< 0,0006). Hubo unos pocos informes de efectos adversos tanto en el grupo de placebo como en el de tratamiento, como náuseas, estreñimiento y somnolencia. La dosis de KSM-66 Ashwagandha fue de 600 mg estandarizada a por lo menos 5% de withanolides^[42].

Un ensayo similar doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo evaluó la seguridad y eficacia de un extracto estandarizado de raíz de Ashwagandha para el control del peso corporal en 52 adultos que experimentaban estrés crónico. KSM- 66 La raíz Ashwagandha fue efectiva para disminuir varios síntomas psicológicos y físicos de estrés crónico. Hubo cambios estadísticamente significativos desde el inicio hasta las cuatro y ocho semanas en las medidas de resultado primarias, como varias puntuaciones del cuestionario, niveles séricos de cortisol, peso corporal e índice de masa corporal (IMC). La disminución del IMC y del peso corporal puede ser el resultado de la disminución de los niveles de cortisol, ya que no se evaluó el historial de la dieta. La reducción de la puntuación de estrés percibido (PSS) 5 fue del 22,1% en la cuarta semana (p = 0,0025) y del 32,7% en la octava semana (p < 0,0001). La diferencia entre las reducciones medias de los niveles séricos de cortisol en los grupos de tratamiento y de placebo se observó después de la cuarta semana (p = 0,0328) y la octava semana (p = 0,0019) de tratamiento. Sin embargo, no hubo cambios positivos estadísticamente significativos con respecto al valor inicial de la presión arterial, la frecuencia respiratoria y la frecuencia del pulso^[43].

Un estudio doble ciego controlado por placebo examinó la eficacia de 500 mg de Ashwagandha en 39 pacientes diagnosticados con trastorno de ansiedad ICD-10. A las seis semanas, varios pacientes más cumplieron con los criterios de respuesta ansiolítica en el grupo de fármacos (88,2%) en comparación con el grupo de placebo (50%), lo que fue estadísticamente significativo (p < 0,026). La hierba fue bien tolerada y no causó más efectos adversos que el placebo^[44].

Un estudio prospectivo, doble ciego, multidosis, controlado con placebo, cruzado con 26 hombres sanos, de 20 a 35 años de edad, a quienes se les dio dos cápsulas dos veces al día, por la mañana y por la noche, para evaluar el efecto del extracto acuoso estandarizado de Withania somnifera en las pruebas de rendimiento cognitivo y psicomotor en participantes humanos sanos. El estudio mostró una mejora significativa en el tiempo de reacción en 5 de las 6 pruebas de rendimiento psicomotor. Withania somnifera aporta cambios significativos en las funciones neurológicas de referencia, ya que los Sitoindósidos VII- X y la Withaferina A (glicovitanolidos) aumentan la capacidad de la acetilcolina cortical muscarínica, con una modulación de la neurotransmisión colinérgica^[45].

Un estudio clínico comparativo doble ciego controlado por placebo de los efectos de Withania somnifera, Panax ginseng y placebo sobre el desempeño psicomotor en 30 participantes sanos concluyó que hubo una mejoría significativa en la función sensomotora, el tiempo de reacción auditiva y la capacidad aritmética mental^[46].

Los diversos trabajos de investigación muestran que el estrés es la causa de muchas enfermedades que amenazan la vida. Por lo tanto, con el apoyo de los diferentes estudios mencionados anteriormente, Ashwaganda puede ser utilizado eficazmente para prevenir las complicaciones de las reacciones de estrés a través de su actividad adaptogénica. El alcance de la eficacia de Ashwaganda puede extenderse a muchas enfermedades inducidas por el estrés, como los trastornos del estado de ánimo, las enfermedades autoinmunes, los trastornos del estilo de vida, los trastornos endocrinos e incluso la malignidad.

Recientemente se ha realizado un estudio con un extracto acuoso estandarizado de las raíces y hojas de Withania somnifera para examinar el impacto de la suplementación en las adaptaciones de entrenamiento de fuerza demostrándose que una dosis de 500 mg mejora la fuerza de la parte superior e inferior del cuerpo, apoya una distribución favorable de la masa corporal y es bien tolerada clínicamente en hombres recreativamente activos durante un período de entrenamiento y entrenamiento de resistencia de 12 semanas^[47].

Ashwagandha es generalmente seguro cuando se toma en el rango de dosis prescrito^[48]. Se ha demostrado que las dosis mayores causan malestar gastrointestinal, diarrea y vómitos. Una dosis típica de Ashwagandha es de 3-6 gramos diarios de la raíz seca, 300-500 mg de un extracto estandarizado que contiene 1,5 por ciento de withanolides, o 6-12 ml de un extracto fluido 1:2 por día.