La función general del tracto gastrointestinal es digerir los nutrientes ingeridos a través de procesos complejos de secreción de enzimas digestivas y absorción de nutrientes. Los contenidos lumínicos se mueven a lo largo del tracto gastrointestinal a través de la peristalsis del músculo liso, mientras que la segmentación del músculo liso asegura un tiempo de contacto adecuado y la exposición a la superficie de la mucosa epitelial absorbente. El intestino es capaz de manejar unos 9 litros de líquido al día, que es absorbido principalmente por el intestino delgado. Este movimiento fluido puede ocurrir a través de rutas paracelulares o transcelulares. La primera vía implica movimientos de agua acoplados a la absorción de nutrientes a través de alteraciones en la expresión de la unión estrecha, mientras que la vía transcelular implica el paso del agua a través de las membranas apicales y basolaterales de las células epiteliales por difusión pasiva, cotransporte con iones y nutrientes, o a través de acuaporinas. Durante la absorción intestinal, la barrera epitelial está específicamente diseñada para proteger contra el movimiento de material antigénico, tóxico o infeccioso potencialmente dañino a través de la superficie de la mucosa gastrointestinal^[1].

Para asegurar una digestión eficaz y una salud adecuada del tracto gastrointestinal se requiere una serie compleja de eventos neurales coordinados realizados por el sistema nervioso central, la red nerviosa dentro del propio intestino conocida como sistema nervioso entérico, y toda una serie de péptidos endocrinos gastrointestinales que se dirigen a células y tejidos específicos que forman el tracto gastrointestinal. Las células epiteliales especializadas derivadas del endodermo llamadas células enteroendocrinas forman el órgano endocrino más grande del cuerpo y están ampliamente distribuidas por todo el tracto gastrointestinal. Las células enteroendocrinas juegan un papel clave en el control de la función gastrointestinal, incluyendo la secreción, la motilidad y la regulación de la ingesta de alimentos, los niveles de glucosa postprandiales y el metabolismo^[2].

El intestino también desempeña importantes funciones inmunitarias y una amplia gama de mediadores inflamatorios pueden influir en el reclutamiento de linfocitos y otras células inmunitarias en la pared intestinal, incluidos los mastocitos, y al mismo tiempo modular la actividad de las redes neurales intestinales^[3][4].

Además, la abundancia de microbiota que reside en el intestino humano, estimada en 1.014 microorganismos, desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sistema nervioso entérico, la salud general no sólo del tracto gastrointestinal sino de todo el cuerpo humano a través de mecanismos que incluyen la activación del sistema inmunológico y la producción de ácidos grasos de cadena corta para promover la salud de las células del colon, así como las interacciones entre el cerebro y la médula espinal^{[5][6][7][8][9]}.

El tracto gastrointestinal humano está compuesto de múltiples órganos diferentes y puede dividirse en el tracto gastrointestinal superior e inferior. El tracto gastrointestinal superior se refiere a la boca, el esófago, el duodeno del estómago, el yeyuno y el íleon, mientras que el colon, el recto y el ano constituyen el tracto gastrointestinal inferior. El esófago impulsa el alimento ingerido desde la faringe hacia el estómago a través de una ola de peristaltismo esofágico altamente coordinado. Una vez en el estómago, el bolo alimenticio se mezcla con ácido gástrico y enzimas digestivas y se descompone para permitir que el material digerido, ahora llamado quimo, pase a través del esfínter pilórico hacia el duodeno. Una vez en el intestino delgado (duodeno, yeyuno y finalmente íleon) el proceso digestivo descompone las proteínas, las grasas y los carbohidratos en componentes más pequeños para permitir la absorción de nutrientes. Los órganos accesorios que ayudan en el proceso digestivo incluyen las glándulas salivales, el páncreas, el hígado y la vesícula biliar. Una vez que el contenido lumínico llega al intestino grueso, el contenido se denomina ahora heces y se prepara para la expulsión a través del recto y el canal anal.

Para llevar a cabo los procesos digestivos de forma coordinada, el tracto gastrointestinal tiene una anatomía funcional que, en términos generales, está compuesta por una serie de capas que incluyen la capa mucosa interna del tracto gastrointestinal compuesta por células epiteliales absorbentes y secretoras. Las capas restantes del tracto gastrointestinal incluyen la capa submucosa que contiene nervios, linfáticos y tejido conectivo; la capa de músculo liso compuesta de músculo liso longitudinal y circular y la capa serosa externa.

Las células enteroendocrinas especializados que están difusamente dispersos en la mucosa gastrointestinal poseen la capacidad de detectar el contenido lumínico y, a su vez, liberar moléculas de señalización que entran en la circulación para actuar como hormonas clásicas en objetivos distantes, y actuar localmente de forma paracrina en células vecinas y en distintas vías neuronales, incluidas las neuronas entéricas y extrínsecas. Cada tipo de células enteroendocrinas tiene una distribución característica a lo largo del tracto gastrointestinal. Entre los mediadores liberados, la colecistoquinina y el péptido similar al glucagón (GLP-1) desempeñan un papel importante en el control reflejo de la función gastrointestinal y en la regulación de la ingesta de alimentos. Las células enteroendocrinas se dividen en "tipo abierto" con forma de cuello de botella y prolongación apical con microvellosidades orientadas hacia el lumen intestinal o "tipo cerrado" que se encuentran cerca de la membrana basal, no llegan al lumen del intestino y carecen de microvellosidades. Las células enteroendocrinas de tipo abierto detectan directamente el contenido lumínico a través de las microvellosidades que llegan al lumen, mientras que los de tipo cerrado se cree que son activados por el contenido lumínico indirectamente a través de las vías neurales o humorales^[10][11].

Esta conexión neuronal célula enteroendocrina-sensorial ha abierto así una nueva e interesante perspectiva sobre las células enteroendocrinas y su papel en la comunicación con sistema nervioso entérico y sistema nervioso central y arroja nueva luz sobre nuestra comprensión de la complejidad de la comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino. El potencial terapéutico de los compuestos que actúan a través de la función de las células enteroendocrinas es elevado. En apoyo se utiliza un agonista GLP-1R para tratar la diabetes mellitus tipo 2, basado en su capacidad para estimular la secreción de insulina de las células beta del páncreas^[12].

Además, en los pacientes que se someten a un bypass gástrico, la función beneficiosa de la secreción de GLP-1 y PYY3-36 en la reducción de la ingesta de alimentos puede tener un potencial terapéutico adicional para tratar la obesidad^[13]. Los medicamentos que actúan para alterar las funciones de las células enteroendocrinas también pueden participar en el control de la depresión, la ansiedad y la hipersensibilidad visceral, que son componentes clave de los trastornos gastrointestinales funcionales.

Las funciones principales del tracto gastrointestinal son la motilidad, la secreción y la absorción. El tono y la contractilidad del músculo liso son modulados por las células intersticiales de Cajal, que sirven como marcapasos creando ondas eléctricas lentas espontáneas que se propagan desde estas células al músculo liso en presencia de un estímulo como un neurotransmisor que conduce a la contracción del músculo liso gastro-intestinal. El lector se refiere a excelentes revisiones del tema^[14][15].

La motilidad del intestino delgado y grueso está bajo múltiples niveles de control, incluyendo el sistema nervioso central y entérico, así como las hormonas gastrointestinales y los agentes paracrínicos. En general, hay dos patrones distintos de motilidad intestinal delgado después de una comida cuando el lumen intestinal contiene quimo y durante el período interdigestivo. Durante la fase digestiva, el músculo liso longitudinal y circular del tracto gastrointestinal genera patrones coordinados de contractilidad denominados peristalsis y segmentación. El peristaltismo se produce en ondas de contracción detrás y relajación delante del bolo luminal, y viaja por el tracto gastrointestinal en distancias cortas. La segmentación es un patrón de mezcla de contractilidad más irregular que permite que el contenido lumínico y las enzimas digestivas tengan un contacto adecuado con el epitelio absorbente. Durante la fase inter-digestiva, un complejo patrón de motilidad llamado complejo motor migratorio se extiende a lo largo de todo el intestino delgado para limpiar el tracto gastrointestinal de cualquier residuo luminal remanente. Los patrones de motilidad del intestino grueso sirven para impedir el movimiento de los contenidos lumínicos, lo que facilita la absorción de agua. Los patrones de contractilidad del colon son predominantemente no peristálticos y mezclan el contenido del colon de un lado a otro para mejorar el contacto con la mucosa absorbente. Un patrón menos frecuente de motilidad del colon que ocurre de 6 a 8 veces al día son las contracciones de propagación de alta amplitud que barren el colon y a menudo desencadenan la necesidad de defecar.

El tracto gastrointestinal secreta hasta 9 litros de líquido/día que contiene enzimas digestivas, bilis, iones, agua y moco. Para la secreción y absorción de líquidos, electrolitos y solutos son importantes las células epiteliales, que difieren en estructura y función dependiendo de su ubicación en el tracto gastrointestinal. El estómago es un órgano glandular. Las células parietales gástricas en las glándulas dentro del cuerpo gástrico son importantes para la secreción de ácido gástrico y factor intrínseco, el pepsinógeno es secretado por las células principales también dentro del cuerpo gástrico, mientras que las hormonas (gastrina, histamina, serotonina y somatostatina) son liberadas por las células enteroendocrinas a través del estómago. La mayor parte del proceso digestivo y de la absorción intestinal de alimentos y electrolitos ocurre en el duodeno, yeyuno e íleon. Las proteínas, las grasas y los carbohidratos se descomponen mediante la acción de las enzimas digestivas en unidades más pequeñas en preparación para su absorción en la red de capilares y vasos linfáticos por las células epiteliales del intestino delgado ubicadas en las vellosidades del intestino delgado. Cualquier material remanente que no sea absorbido por el intestino delgado pasa a través de la válvula ileocecal hacia el colon. La mucosa intestinal grande es responsable de la absorción de agua, la solidificación del contenido del colon en heces, y luego el almacenamiento de las heces antes de la expulsión.

Los solutos y las partículas se mueven a través del epitelio intestinal de una manera regulada, ya sea entre las células epiteliales o a través de la membrana apical de las células epiteliales. Las vías de transporte a través del epitelio incluyen la permeabilidad pasiva (relevante para el paso de compuestos hidrófilos más grandes), el transporte transcelular de compuestos lipófilos y pequeños compuestos hidrófilos, la ruta transcelular a través de poros acuosos de compuestos hidrófilos pequeños, y la absorción activa de nutrientes y electrolitos mediada por portadores, y la endocitosis, seguida por la transcitosis y la exocitosis de péptidos, proteínas y partículas mayores. El transporte entre las células epiteliales se realiza a través de la región de unión estrecha. Lejos de ser estáticos, los cruces estrechos son continuamente monitoreados y regulados por señales intracelulares y extracelulares. Varios tipos de proteínas contribuyen al desarrollo de uniones apretadas, incluyendo la familia de proteínas claudina que forman el poro paracelular dentro de la unión apretada y están asociadas con otras proteínas transmembrana llamadas oclusiones. La zonula (ZO)-1 y otras proteínas citoplasmáticas, como ZO-2 y ZO-3, se unen y sirven como proteínas complejas de unión. También son relevantes para las propiedades de barrera los adherentes, las uniones que se definen como una unión celular en la que la cara citoplasmática se une al citoesqueleto de actina. En el polo basal del espacio intercelular, los desmosomas están formados por interacciones entre los filamentos de desmogleina, desmocolina, desmoplakin y queratina^[16].

Una función importante del epitelio intestinal es su función protectora, funcionando como una barrera entre el ambiente externo y el ambiente interno. Varios componentes forman la barrera intestinal de varias capas que es específica de una región; en el tracto gastrointestinal superior, el ácido gástrico, el jugo pancreático y la producción de sustancias antimicrobianas sirven como primera línea de defensa. Luego, el microambiente cercano al epitelio consiste en la capa de agua no agitada, el glicocalyx y la capa de moco, y debajo hay células epiteliales separadas por uniones apretadas. Bajo condiciones fisiopatológicas, el aumento de la permeabilidad epitelial permite que los productos transloquen la barrera epitelial, incluyendo antígenos lumínicos, toxinas y fermentación microbiana. Estos productos son capaces de activar las terminaciones nerviosas aferentes que conducen a la sensibilización visceral aferente, lo cual es importante ya que varias enfermedades humanas diferentes, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca y el síndrome de intestino irritable, se han asociado con aumentos en la permeabilidad intestinal y la función de barrera anormal^[17].

La inervación neuronal del tracto gastrointestinal permite el movimiento de los contenidos a lo largo del tracto gastrointestinal, la secreción de enzimas digestivas y la absorción de los contenidos lumínicos, y asegura que la información del tracto gastrointestinal se integre cuidadosamente y que se generen las respuestas reflejas adecuadas para garantizar que todas las partes del sistema digestivo funcionen de manera conjunta.

Dentro de la pared intestinal se encuentra el sistema nervioso entérico, que es una subdivisión del sistema nervioso autónomo y es capaz de realizar una actividad autónoma. El sistema nervioso entérico contiene muchos de los transmisores y neuromoduladores que se encuentran en el sistema nervioso central y está organizado en circuitos específicos que controlan la función del músculo liso y de la mucosa. Estos circuitos dentro del sistema nervioso entérico permiten que los mecanismos rutinarios de la digestión procedan sin la intervención del sistema nervioso central. El sistema nervioso entérico contiene neuronas sensoriales, neuronas motoras y un complejo número de interneuronas que permiten integrar cuidadosamente la información del tracto gastrointestinal. Dentro del sistema nervioso entérico, las neuronas aferentes primarias intrínsecas están conectadas sinápticamente con las interneuronas que controlan la actividad de las neuronas motoras que regulan la musculatura gastro-intestinal y las neuronas secretomotoras que inervan las células secretoras.

Dentro de la pared intestinal se encuentra el sistema nervioso entérico, que es una subdivisión del sistema nervioso autónomo y es capaz de realizar una actividad autónoma. El sistema nervioso entérico contiene muchos de los transmisores y neuromoduladores que se encuentran en el sistema nervioso central y está organizado en circuitos específicos que controlan la función del músculo liso y de la mucosa. Estos circuitos dentro del sistema nervioso entérico permiten que los mecanismos rutinarios de la digestión procedan sin la intervención del sistema nervioso central. El sistema nervioso entérico contiene neuronas sensoriales, neuronas motoras y un complejo número de interneuronas que permiten integrar cuidadosamente la información del tracto gastrointestinal. Dentro de la sistema nervioso entérico, las neuronas aferentes primarias intrínsecas están conectadas sinápticamente con las interneuronas que controlan la actividad de las neuronas motoras que regulan la musculatura gastro-intestinal y las neuronas secretomotoras que inervan las células secretoras.

El intestino también tiene una inervación aferente extrínseca densa que transmite información sensorial al cerebro y a la médula espinal y se utiliza como base de los reflejos a través de los nervios parasimpáticos y simpáticos. La información sensorial se transmite desde el tracto gastrointestinal hasta el tronco encefálico y la médula espinal a través de aferentes vaginales y espinales (esplánquicos y pélvicos), respectivamente. Los aferentes intestinales también están implicados en las náuseas y los vómitos, la alimentación y la saciedad, y además generan sensaciones, especialmente en circunstancias patofisiológicas, cuando el intestino puede volverse hipersensible y provocar dolor visceral. Dentro del tracto gastrointestinal, los nociceptores extrínsecos pueden responder a estímulos multimodales, dependiendo de la expresión del receptor, incluyendo el estiramiento, el pH, los productos bacterianos, las sustancias liberadas por las células inmunitarias y los neurotransmisores liberados por los sistemas nerviosos central o entérico. Los nociceptores tienen terminaciones nerviosas a través de las capas del tracto gastrointestinal (mucosa, submucosa, muscular) y sus cuerpos celulares están localizados en el ganglio de la raíz dorsal. La primera sinapsis se encuentra en las capas superficiales del cuerno dorsal de la médula espinal. La señal nociceptiva se transmite a la médula espinal y las señales de dolor llegan al cerebro a través del tracto espinotalámico y la columna dorsal. Dentro del cerebro, la señal se transmite a las áreas corticales para su localización y a las áreas límbicas para el componente emocional de la respuesta al dolor. La salida de las regiones cortical y límbica en respuesta al dolor de origen gastrointestinal activa los circuitos inhibidores descendentes dentro del tronco encefálico que causan la liberación de neurotransmisores inhibidores dentro del cuerno dorsal de la médula espinal. Aunque anteriormente no se creía que los aferentes vaginales estuvieran involucrados en la mediación del dolor visceral, la evidencia sugiere un papel para la transmisión vagal de señales antipronociceptivas, las cuales pasan por alto la médula espinal.

La sensibilización periférica normalmente se desarrolla rápidamente y es relativamente efímera. La sensibilización visceral aferente puede ocurrir en respuesta al aumento de la permeabilidad epitelial que permite que los antígenos lumínicos, las toxinas y los productos de la fermentación microbiana transloquen la barrera epitelial para activar las terminaciones nerviosas aferentes. Además, la inflamación intestinal y la liberación de mediadores inmunes en el lugar de la lesión pueden producir alteraciones a largo plazo en la fisiología de los terminales aferentes. Mediadores como citoquinas, prostaglandinas, histamina, proteasas y/o pH bajo en el sitio de una lesión aguda activan receptores en los terminales aferentes para aumentar los segundos mensajeros intracelulares causando la liberación de neurotransmisores, como la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y/o el óxido nítrico, que pueden sensibilizar aún más a los aferentes viscerales. Los segundos sistemas mensajeros (proteína cinasa A, proteína cinasa C) también provocan cambios en la expresión génica que inducen a la plasticidad neuronal a alterar la expresión de los receptores (receptor de neurokinina 1, receptor de tirosina cinasa A, receptor de prostaglandina, receptores activados por la proteasa, etc.) que conducen a cambios persistentes en la excitabilidad de la neurona, a través de la modificación de la expresión o función de los canales de iones (sodio, calcio y potasio).

En presencia de una lesión o inflamación sostenida, la sensibilización visceral aferente puede prolongarse mediante cambios en la expresión génica. Estos genes pueden alterar la expresión de canales, receptores o mediadores en la neurona sensorial. También pueden modificar la cantidad y el patrón de neurotransmisores liberados por los terminales nerviosos centrales en el cerebro y la médula espinal. Esto altera la forma en que las señales sensoriales son procesadas dentro del sistema nervioso central y contribuye a la "sensibilización central" que implica la remodelación neuronal dentro del cuerno dorsal de la médula espinal y el cerebro. Tales cambios neuroplásticos espinales y supraspinales probablemente contribuyen al dolor crónico. Dentro del cuerno dorsal de la médula espinal, hay dos mecanismos que aumentan las señales de dolor que llegan al cerebro: aumento de la transmisión sináptica y/o disminución de la modulación inhibitoria descendente. Así, una combinación de aumento de la excitación y desinhibición puede producir un estado de hiperexcitación persistente en la neurona de segundo orden y señalización nociceptiva crónica. El aumento de la transmisión sináptica se produce a través del glutamato para activar una neurona de segundo orden, lo que provoca la activación de receptores de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico permeables al sodio y al calcio, seguidos de la activación posterior de receptores de N-metil-D-aspartato permeables al calcio. Los aferentes primarios también liberan mediadores algésicos, como la sustancia P, que activa la señalización del segundo mensajero que inicia la remodelación de la neurona de segundo orden por el nociceptor primario, lo que provoca cambios en las propiedades de los receptores presentes en la estructura dendrítica de la neurona de segundo orden^[18].  La disminución de la modulación inhibitoria descendente a nivel de las interneuronas espinales conduce a la hipersensibilidad dentro del cuerno dorsal de la médula espinal a través de la liberación de neurotransmisores de los receptores presinápticos nociceptivos primarios que activan los receptores presinápticos en la interneurona inhibitoria, causando la hiperpolarización de la interneurona inhibitoria y una disminución de la liberación de ácido gamma-aminobutírico y/o glicina en la neurona de segundo orden. En el cerebro se puede invocar un mecanismo similar para producir dolor visceral crónico dentro de la matriz central de dolor en el cerebro mediante el cual la información aferente ascendente de las neuronas espinales de segundo orden conduce a la hiperexcitabilidad dentro de la matriz central de dolor al aumentar las señales sensoriales que llegan a las neuronas terciarias dentro del tálamo, el rafe o el núcleo parabrásico, lo cual mejora la señalización a las estructuras corticales y límbicas secundarias. La remodelación de los núcleos de integración (amígdala, ACC/MCC, ínsula) puede hacer más desagradable la percepción del estímulo nocivo, produciendo una mayor respuesta emocional negativa^[19]. Los estudios por imágenes han demostrado que en pacientes con dolor visceral crónico, hay un aumento en la activación de las regiones cerebrales que integran las señales de dolor y producen efectos negativos, como la amígdala y la ínsula, junto con una disminución de la actividad en los núcleos de los efectos inhibitorios/positivos del dolor, como la corteza prefrontal y el cingulado. En particular, la amígdala es un núcleo clave que integra señales viscerales nocivas con comportamientos de ansiedad/miedo y la hiperactivación podría influir no sólo en múltiples núcleos de la matriz central del dolor, sino también en los núcleos descendentes del tronco encefálico que modulan la función gastro-intestinal. Adicionalmente, la señalización alterada dentro de la matriz central del dolor interrumpe la vía inhibitoria de la columna dorsal descendente al modular la actividad en la médula periacueductal gris y rostroventral.  Recientemente, se ha prestado una atención significativa a un subgrupo de células neuroendocrinas que segregan 5-HT y su papel en la percepción visceral. El 5-HT es un neurotransmisor clave en el control de las respuestas nociceptivas y el estado de ánimo, con receptores ubicados tanto en la periferia como en el sistema nervioso central. Mucha evidencia sugiere que la activación de los receptores 5-HT, específicamente 5-HT3 y 5-HT4, envía señales desde el intestino al sistema nervioso central a través de fibras aferentes vaginales, las cuales activan múltiples vías incluyendo aquellas involucradas en la nocicepción^[20][21][22].

El funcionamiento adecuado del tracto gastrointestinal es esencial para mantener la vida; sin embargo, los trastornos del tracto gastrointestinal son comunes, desagradables y complejos que afectan la mucosa, la musculatura y la inervación neuronal desde el esófago hasta el colon, y se manifiestan como ulceración, inflamación, obstrucción, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal. Una creciente cantidad de evidencia sugiere que los defectos en la función de barrera intestinal están asociados con enfermedades del tracto gastrointestinal. Las anomalías en la función gastrointestinal pueden llevar a que se presenten enfermedades potencialmente mortales como la enfermedad inflamatoria intestinal o afecciones que afectan gravemente la calidad de vida, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el síndrome de intestino irritable. Los síntomas de los trastornos gastrointestinales comunes empeoran durante los períodos de estrés y emociones negativas. El estrés tiene efectos profundos en el tracto gastrointestinal, ya que tanto el estrés crónico de los adultos como el estrés en los primeros años de vida pueden modificar los circuitos de dolor central y provocar cambios en la motilidad y la permeabilidad en todo el tracto gastrointestinal. Una hipótesis generalmente aceptada es que la disfunción de la comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino en respuesta al estrés crónico activa el eje hipotalámico pituitario y el sistema nervioso autónomo y juega un papel en la sintomatología de los trastornos gastrointestinales funcionales como el síndrome de intestino irritable. La inflamación de la superficie de la mucosa intestinal tiene efectos sustanciales sobre la función neuronal aferente entérica y extrínseca mediante cambios complejos en la interacción neuroinmune. En los modelos de roedores, la colitis aguda altera la función neuronal entérica y la evidencia sugiere que estos cambios son persistentes a pesar de la recuperación de la inflamación intestinal. Aunque los efectos de una inflamación intestinal en el sistema nervioso central se entienden menos claramente, los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal presentan comorbilidades mediadas centralmente que incluyen ansiedad, depresión y fatiga, lo que sugiere fuertemente una alteración de la función cerebral en respuesta a la inflamación periférica, tal vez a través de alteraciones en los mecanismos centrales mediados por el sistema inmunológico. Las pruebas que apoyan este concepto se han obtenido a partir de modelos experimentales de colitis aguda en los que la inflamación transitoria conduce a un dolor visceral a largo plazo, así como a una alteración a largo plazo de la expresión del factor liberador de corticotropina en el núcleo paraventricular del hipotálamo^[23].

Evidencia reciente indica que los cambios en la microbiota intestinal juegan un papel clave en los trastornos gastrointestinales. Específicamente, se ha demostrado que los trastornos que afectan directamente al tracto gastrointestinal, como el síndrome de intestino irritable y la enfermedad celíaca, presentan disbiosis microbiana. La inflamación intestinal causa marcadas alteraciones en las poblaciones de microbiota intestinal y puede desempeñar un papel en la mala comunicación intestinal. Otro factor importante que altera la fisiología del tracto gastrointestinal es la edad. El funcionamiento normal del intestino se ve comprometido a medida que envejecemos, y los ancianos a menudo se quejan de estreñimiento, hemorroides, acidez estomacal, disminución de energía y alergias alimentarias. En modelos de primates no humanos, se demostró que el envejecimiento tiene efectos profundos sobre la barrera epitelial intestinal y el control neural de la contractilidad del músculo liso^[24][25].

El impacto del envejecimiento en la barrera intestinal y el sistema inmunológico fue revisado recientemente^[26]. También existen numerosos estudios en animales que demuestran que el envejecimiento tiene efectos significativos sobre la inervación neural entérica y extrínseca del tracto gastrointestinal^[27]. La comprensión de los efectos del envejecimiento en el intestino es cada vez más importante y profunda a la luz de los datos demográficos que demuestran un aumento constante de la población que envejece.

Existe una cantidad considerable de pruebas convincentes de que los factores de estrés psicológico y físico desempeñan un papel importante en la aparición y modulación de los trastornos gastrointestinales. Es una hipótesis generalmente aceptada que la disfunción de la comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino, en parte a través de la activación del principal sistema de estrés neuroendocrino, es decir, el eje pituitario hipotalámico, desempeña un papel en la sintomatología del síndrome de intestino irritable. El eje pituitario hipotalámico es activado por la tensión que causa la liberación de factor liberador de corticotropina del núcleo paraventricular del hipotálamo a la circulación portal hipofisaria para unirse en la pituitaria anterior. La hormona adrenocorticotrópica es entonces liberada desde la pituitaria a la circulación sistémica para causar la síntesis y liberación del cortisol glucocorticoide (corticosterona en ratas) desde la corteza suprarrenal. Múltiples líneas de evidencia han mostrado que la activación del mecanismo o mecanismos centrales por el estrés resulta en hipersensibilidad colorrectal, e implica una facilitación descendente desde el cerebro para inducir la remodelación de la respuesta colorrectal a través de la sensibilización de las neuronas del cuerno dorsal espinal. Las regiones del tronco encefálico responsables de la modulación de las señales de dolor inhibidoras descendentes son moduladas tanto por el dolor como por el estrés. El gris periacueductal recibe señalización excitadora de la corteza prefrontal y señalización inhibitoria de la amígdala. La médula rostroventral recibe no sólo información nociceptiva directa de la vía espinorreticular sino también señales integradas de dolor y estrés de la amígdala y el gris periacueductal. Además, el locus coeruleus y la amígdala forman un circuito que puede potenciar tanto la respuesta endocrina como la autonómica al estrés. Las estructuras centrales que regulan los procesos afectivos y sensoriales, incluyendo la amígdala, la ínsula, el cingulado y la corteza prefrontal, muestran una mayor activación en los pacientes con síndrome de intestino irritable.

En modelos animales con hipersensibilidad visceral y en pacientes con síndrome de intestino irritable, los estudios por imágenes han demostrado que las regiones límbicas que regulan el procesamiento sensorial y la emoción, incluida la amígdala, muestran una mayor capacidad de respuesta en respuesta a la estimulación visceral. La amígdala es una estructura límbica importante implicada en la potenciación del eje pituitario hipotalámico con conexiones difusas a redes moduladoras del dolor, y ha sido implicada para influir en la sensibilidad visceral y puede contribuir a la actividad aberrante del pituitario hipotalámico observada en pacientes con síndrome de intestino irritable. La amígdala es sensible a los corticosteroides, pero a diferencia del hipocampo y la corteza prefrontal, la amígdala facilita las respuestas conductuales, neuroendocrinas y autonómicas al estrés. Por lo tanto, este equilibrio alterado en la modulación del estrés inducido por la hiperactividad de la amígdala puede representar un aspecto esencial de las alteraciones en la función motora gastrointestinal, la permeabilidad del colon y la sensibilidad colorrectal aparente en el síndrome de intestino irritable. En apoyo, la elevación de la amígdala corticosterona en ratas mediante la implantación estereotáxica de microgranulados de corticosterona causa un aumento persistente de la sensibilidad a los estímulos viscerales, así como induce un comportamiento similar al de la ansiedad^[28].

Estos resultados sugieren que en los pacientes con síndrome de intestino irritable expuestos a estrés crónico, el aumento de la activación de la amígdala desregula el eje hipotalámico pituitario y puede ser particularmente relevante para la etiología y fisiopatología del síndrome de intestino irritable. La evidencia también sugiere que la remodelación del epigenoma por estrés crónico puede resultar en cambios a largo plazo en la expresión génica. Estudios recientes también han demostrado la importancia de la acetilación de la histona en el dolor inducido por el estrés de origen gastrointestinal al mostrar que la administración directa en el cerebro de un inhibidor de la histona deacetilasa revirtió la hipersensibilidad visceral inducida por el estrés o la activación de la amígdala con corticosterona^[29][30].  En otro estudio, la exposición al estrés en las primeras etapas de la vida se asoció con la hipometilación promotora del factor liberador de corticotropina y un aumento de las respuestas transcripcionales al estrés en la edad adulta, lo que sugiere que el estrés neonatal es capaz de causar cambios epigenéticos de larga duración en la expresión del factor liberador de corticotropina dentro del eje pituitario hipotalámico^[31].  Durante el estrés y la inflamación, los mediadores de los mastocitos como el TNF-α, la triptasa[a través de receptores activados por proteasa tipo 2 (PAR-2)], el factor de crecimiento nervioso y las interleuquinas pueden afectar la permeabilidad paracelular (alterando la expresión de las claudinas en las uniones estrechas) o la ruta de captación transcelular (aumentando la macropolinocitosis), rompiendo de esta manera la barrera a los antígenos y bacterias. La liberación de proteasas serinas de los mastocitos resulta en la activación de la PAR-2 en las células epiteliales; además, la activación de la PAR-2 se ha relacionado con el desmontaje de uniones estrechas y el aumento de la permeabilidad. Se cree que este aumento de la permeabilidad en respuesta al estrés activa y sensibiliza los nervios sensoriales dentro del intestino y que este aluvión de información aferente conduce a una sensibilización periférica y central para producir hipersensibilidad visceral.

El tracto gastrointestinal tiene un complejo sistema inmunológico innato y adaptativo de la mucosa que es capaz de monitorear el contenido lumínico de una amplia gama de antígenos inocuos, incluyendo la microbiota comensal y los antígenos alimentarios (tolerancia oral) frente a la invasión del huésped por patógenos potencialmente tóxicos. Las células inmunitarias que residen en la mucosa intestinal, los ganglios linfáticos mesentéricos y los parches de Peyer conforman el tejido linfoide intestinal. Las células del tejido linfoide intestinal, las células dendríticas, los macrófagos y las células B constituyen las células presentadoras de antígenos y dan forma a las respuestas de una población heterogénea de células T. Tal respuesta puede ser tolerogénica contra antígenos bacterianos comensales o inmunogénica contra patógenos invasores. Juntas, las células del tejido linfoide intestinal juegan un papel tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa y son fundamentales para mantener la homeostasis inmunitaria en el intestino. El mantenimiento de un delicado equilibrio entre la tolerancia y la activación del sistema inmunológico es clave para la salud general de los intestinos, con anormalidades en este equilibrio que conducen a patologías del intestino como la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad celíaca y las intolerancias alimentarias^[32][33][34].

Los trastornos del tracto gastrointestinal son comunes en las personas de edad avanzada; sin embargo, los rasgos precisos del envejecimiento que contribuyen a la vulnerabilidad del tracto gastrointestinal son poco conocidos. A pesar de la necesidad de comprender mejor los factores asociados a la edad que aumentan la susceptibilidad a la disfunción gastrointestinal, existe una escasez de estudios que investiguen los factores clave del envejecimiento que afectan al tracto gastrointestinal. Hasta ahora los estudios en roedores han demostrado que el envejecimiento altera la contractilidad del músculo liso intestinal^[35], así como las inervaciones neuronales de la musculatura del tracto gastrointestinal^[36] y la señalización sensorial^[37]. Varios estudios en roedores también han reportado un aumento en la permeabilidad intestinal a las macromoléculas con la edad^{[38][39][40][41]}.

Específicamente, se demostró que la edad avanzada se correlaciona con una mayor permeabilidad transepitelial de D-manitol, lo que indica que puede haber una disminución asociada a la edad en la función de barrera^[42].

Los últimos hallazgos mostraron que un factor fundamental que contribuye a la vulnerabilidad geriátrica a la disfunción gastrointestinal puede ser el aumento de la permeabilidad del colon a través de la remodelación asociada a la edad de las proteínas de unión epitelial apretada intestinal. Encontramos que la permeabilidad epitelial fue mayor en biopsias colónicas aisladas de babuinos mayores^[43].

Apoyando esta observación, se descubrió que existe una remodelación significativa de la unión estrecha, incluyendo una disminución en las proteínas ZO-1, oclusión y JAM-A, y un aumento en la expresión de claudina-2 en el colon de los babuinos viejos en comparación con los jóvenes. Tras la investigación de los mecanismos potenciales que pueden ser responsables de los cambios asociados a la edad en la expresión de la proteína de unión estrecha, se encontró un aumento en la miR-29a. También se midió un nivel elevado de citoquinas pro-inflamatorias, en ausencia de inflamación manifiesta evaluada a través de la histología de rutina, lo que apoya la afirmación de que las citoquinas inflamatorias modulan la permeabilidad intestinal a través de la regulación de la expresión y el tráfico de proteínas de unión estrecha. La edad avanzada se asocia con una reducción del contenido y la expresión de los neurotransmisores. Se ha demostrado que los niveles espinales de péptido relacionado con los genes de la calcitonina y la sustancia P disminuyen en ratas de edad en comparación con animales más jóvenes, al igual que la expresión de los receptores de dopamina y serotonina. Los datos disponibles sugieren que la edad avanzada probablemente tiene efectos diferenciales sobre las subpoblaciones de neuronas en el sistema nervioso entérico que demuestran diferencias regionales y específicas de especies. En resumen, el envejecimiento tiene efectos profundos sobre el tracto gastrointestinal y se requiere investigación futura en modelos animales relevantes para delinear los mecanismos responsables de las patologías relacionadas con la edad del tracto gastrointestinal.

El tracto gastrointestinal es un órgano complejo y es responsable de la digestión efectiva y la absorción de nutrientes. Para llevar a cabo esta tarea, el tracto gastrointestinal cuenta con diversidades anatómicas, histológicas y funcionales especializadas y específicas de cada región, controladas por una compleja interacción entre elementos neuronales, hormonales y paracrinos. Bajo condiciones fisiopatológicas, los trastornos pueden implicar daños patológicos en el tracto gastrointestinal, como se observa en la enfermedad inflamatoria intestinal, donde el tracto gastrointestinal se inflama y se daña, lo que provoca dolor abdominal, diarrea e incluso hemorragia rectal. Por el contrario, otros trastornos gastrointestinales, como el síndrome de intestino irritable, carecen de una anormalidad estructural o bioquímicamente definida y se denominan trastornos "funcionales". Actualmente, hay un número limitado de medicamentos disponibles para tratar los trastornos gastrointestinales, en parte debido a la falta de conocimiento de los mecanismos exactos que subyacen a la compleja fisiología de la motilidad, absorción, secreción, inflamación y sensación gastrointestinales. Aunque hoy en día existen estas importantes lagunas en la comprensión de los trastornos gastrointestinales, es probable que surjan nuevas terapias a partir de la investigación básica y traslacional actual. Dado que las alteraciones en la comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino están probablemente asociadas con un deterioro de las funciones intestinales, los enfoques que han surgido para tratar la dismotilidad gastrointestinal, el dolor abdominal y el síndrome de intestino irritable incluyen mecanismos que vinculan el sistema nervioso en el tracto gastrointestinal con el sistema nervioso central. Otra área de investigación activa es el microbioma intestinal, y aunque nuestra comprensión de la microbiota dentro del intestino sigue siendo incipiente, los grandes avances que vinculan el microbioma intestinal con el eje intestinal probablemente ofrecerán nuevas dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos fármacos para tratar los trastornos gastrointestinales. Otro enfoque será centrarse en la disfunción de la barrera intestinal que se ha asociado con muchos trastornos gastrointestinales. Los receptores de células enteroendocrinas en el lado de la luz también podrían ser un blanco potencial de nuevos fármacos para activar las vías hormonales y neuronales, proporcionando un enfoque novedoso para tratar enfermedades como la diabetes y la obesidad.

Dispepsia funcional

La dispepsia funcional es un conjunto de síntomas del tubo digestivo alto que generan malestar al individuo, la prevalencia global de esta patología va de 5 a 11% de la población^[44] y tiende a la cronicidad, puesto que estudios de seguimiento han demostrado que una gran parte de los pacientes que debutan con este síndrome permanecen con síntomas o sufren recaídas en los siguientes años. Se calcula que aproximadamente 10 a 40% de la población ha sufrido de dispepsia en algún momento de su vida, la prevalencia de la dispepsia ha sido poco estudiada reportándose prevalencias que van desde 4% de la población hasta 28% y utilizando los criterios de Roma III se reporta que hasta 68% de los individuos con molestias del tubo digestivo alto cumple con algún subtipo de dispepsia^[45].

Se calcula que aproximadamente 40% de los pacientes con dispepsia acudirá al médico (diferentes niveles de atención) y ésta tiene un impacto deletéreo sobre las actividades cotidianas como trabajar o ir a la escuela e incluso sobre la calidad de vida en aquellos con dispepsia moderada-grave en comparación con los controles sanos^[46][47].

Los síntomas de la dispepsia funcional son múltiples, siendo los más característicos el dolor o ardor epigástrico, la saciedad temprana, la sensación de llenura postprandial, y otros reportados como la náusea, vómito, eructos y distensión abdominal superior. Es de vital importancia saber reconocer los síntomas y evaluar su intensidad para poder entender lo que adolece el paciente. Basado en esto, el grupo de la Universidad de Leuven desarrolló una serie de pictogramas que mejoran la evaluación de los síntomas por sus médicos^[48].

Existen múltiples aspectos fisiopatológicos en la dispepsia funcional y son motivo de debate^[49]. Es importante conocer estos mecanismos que pueden llegar a traducir el trasfondo de los síntomas, aunque es importante saber que en algunas ocasiones se han reportado resultados contradictorios o los síntomas pueden ser explicados por dos o más factores y no siempre existirá una correlación:

1. Vaciamiento gástrico retardado: se observa en 20-30% de los pacientes con dispepsia, sin embargo, una pequeña proporción (5%) tiene vaciamiento acelerado, sin observarse diferencia entre los subgrupos de dispepsia (dolor epigástrico o malestar postprandial o ambos)^[50]. Síntomas como la llenura postprandial se asocia de manera independiente con el vaciamiento gástrico retardado, sin embargo, su asociación es débil^[51].
2. Falta de acomodación gástrica: la acomodación gástrica es un reflejo vagal o respuesta que permite al fundus gástrico relajarse con algunos alimentos y resulta en la sensación de saciedad, algunos estudios han demostrado que la falta de acomodamiento gástrico se asocia a síntomas como la saciedad temprana. Este aspecto fisiopatológico se puede ver en 47% de los pacientes con dispepsia funcional^[52][53].
3. Hipersensibilidad gástrica/ duodenal a la distensión y al ácido: ha sido reportada como un componente importante en el síndrome de dolor epigástrico asociado al dolor, pérdida de peso y eructos, sin embargo, evidencia reciente con baróstato y estudios de vaciamiento gástrico han demostrado que la hipersensibilidad en ayuno y postprandial es más frecuente en los pacientes con síndrome de malestar postprandial que en el síndrome de dolor epigástrico y saciedad en comparación con la infusión con solución salina^[54][55].
4. Ansiedad y depresión: estudios recientes han demostrado que la ansiedad aguda altera la acomodación gástrica medida como el promedio en el incremento del volumen después de una comida en una hora. Se ha observado una interacción significativa entre el trastorno de ansiedad y alteraciones en la acomodación. La asociación entre la dispepsia funcional y trastornos psiquiátricos, en particular ansiedad, depresión y neurosis, es frecuente. Recientemente, se encontró en una cohorte de seguimiento a 10 años que el riesgo de desarrollar síndrome de malestar postprandial está aumentado en los individuos que sufren de ansiedad. En general, la ansiedad se presenta en 37% de los pacientes con dispepsia, siendo la náusea el síntoma que se asocia de manera independiente con ansiedad, asimismo, síntomas como la saciedad temprana se correlacionan positivamente con el grado de ansiedad^[56][57][58].
5. Gastroenteritis infecciosa aguda: un meta-análisis reciente de Riddle de 5 755 individuos expuestos demostró que en aquellos pacientes con gastroenteritis infecciosa aguda demostrada, existía una mayor probabilidad de desarrollar dispepsia funcional en los siguientes 12 meses, lo cual sugiere que cerca de 12% de los individuos que adquieren una gastroenteritis infecciosa aguda puede desarrollar dispepsia funcional, sin embargo, es necesario mayor investigación para el entendimiento de las bases fisiopatológicas^[59].
6. Infección por Helicobacter pylori: tanto la secreción gástrica como algunos aspectos hormonales pueden ser afectados de alguna manera por Helicobacter pylori. Si bien el beneficio con la erradicación no es muy alto, éste podría estar en función de prevenir úlcera péptica o modificar la microbiota intestinal^[60].
7. Infiltración duodenal por eosinófilos: los resultados recientes pudieran sugerir que estamos viendo hacia el órgano equivocado, siendo cada vez más la evidencia que asocia sintomatología postprandial con la presencia de eosinófilos en duodeno. Un trabajo reciente demostró que no hay diferencias en el vaciamiento y la hipersensibilidad gástrica de los pacientes con ambos tipos de dispepsia e inclusive aquellos con traslape de síndromes, lo que deja la puerta abierta a los hallazgos previamente reportados por Talley y colaboradores donde la proporción de eosinófilos se asocia a síntomas problemáticos como la saciedad temprana, dejando al duodeno como un órgano que pudiera ejercer un rol importante a través de reflejos y controles neuroendocrinos que modulen el vaciamiento gástrico y el acomodamiento^[61][62].

Basados en la sintomatología, es prácticamente imposible distinguir entre la dispepsia funcional y la dispepsia orgánica^[63]. El diagnóstico de la dispepsia se basa primordialmente en saber reconocer la sintomatología del paciente y excluir datos de alarma tales como la edad de inicio superior a los 50 años, pérdida de peso, hemorragia digestiva manifestada como melena o hematemesis, síntomas nocturnos, vómitos repetitivos, ictericia, fiebre. Asimismo, el uso de los criterios de Roma IV para su diagnóstico de manera positiva y considerar el uso de la endoscopía del tubo digestivo alto. Los criterios de Roma IV para el diagnóstico de la dispepsia funcional se basan en la presencia de uno o más de los siguientes síntomas: llenura postprandial, saciedad temprana, dolor epigástrico y ardor epigástrico. Además, se deberá contar con una endoscopía de tubo digestivo alto donde no se demuestren cambios estructurales que puedan explicar la sintomatología, siendo permitidas alteraciones mínimas como la gastritis antral eritematosa. Estos criterios deben estar presentes continuamente en los últimos 3 meses y haber aparecido por primera vez en los últimos 6 meses^[64].

Los subtipos de dispepsia funcional son los siguientes:

1. Síndrome de dolor epigástrico: dolor o ardor epigástrico molesto por lo menos una vez por semana (lo suficientemente severo como para impactar las actividades cotidianas).
2. Síndrome de malestar postprandial: llenura postprandial molesta cuando menos tres días por semana y/o saciedad temprana molesta por lo menos tres días por semana (lo suficiente para afectar las actividades cotidianas).

En un estudio de seguimiento a 10 años realizado en 8 323 pacientes, 38.1% tenía dispepsia funcional, de los cuales 1.65% murió durante ese periodo. En el análisis multivariado no existió diferencia estadísticamente significativa en la probabilidad de muerte entre los individuos con dispepsia comparados con los pacientes de colon irritable o los individuos controles. De tal manera que la dispepsia funcional no se asocia a un incremento en la mortalidad^[65].

Desde el consenso de Roma II, se ha buscado subdividir a la dispepsia funcional como dos grandes grupos de enfermos (o enfermedades), donde uno se caracteriza por sintomatología de dolor sin relación con la ingesta (dolor epigástrico) y otro que despierta al consumir alimento (malestar postprandial), evidencia inicial demostraba que el traslape entre estos dos síndromes era poco frecuente, sin embargo, la evidencia más reciente demuestra que es común enfrentarnos a la sobreposición de estos dos, ya que el traslape de síndromes está reportado desde 15 hasta el 66%^[66].

Asimismo, y de mayor importancia, un trabajo de finales de 2016 del grupo de Jan Tack, demostró que de una población de 560 sujetos con dispepsia de acuerdo con los criterios de Roma III, 23,4% con malestar postprandial, 8,9% con dolor epigástrico y 67,7% con traslape de ambos fueron sometidos a cuestionarios para evaluar la intensidad de síntomas, así como pruebas de baróstato y de aliento con C14 octanoato para medir sensibilidad-acomodación y vaciamiento gástrico a sólidos. La prevalencia de hipersensibilidad gástrica, acomodación gástrico alterada y vaciamiento gástrico retardado fue de 37%, 37% y 23%, respectivamente, sin diferencias estadísticas entre los tres subgrupos de Roma, siendo el grupo de traslape el que mostró una mayor tasa de vaciamiento gástrico, lo anterior pone en tela de duda el uso de las clasificaciones de Roma para la decisión del tratamiento en estos pacientes.

La dispepsia funcional es frecuente y heterogénea en sus mecanismos fisiopatológicos y presentación clínica; evidencia reciente nos demuestra el importante papel del duodeno sobre el desarrollo de síntomas y que con frecuencia los síntomas no sólo son por hipersensibilidad, sino también por trastornos motores subyacentes, por tanto, la dispepsia no sólo duele, sino que a la par, no se mueve en la mayor parte de los casos.

Síndrome de Intestino Irritable

El síndrome de intestino irritable es un trastorno crónico y recurrente de curso benigno con episodios de exacerbación y remisión^[67]. De acuerdo con los criterios de Roma IV, se define al síndrome de intestino irritable como un trastorno funcional intestinal en el que el dolor abdominal se asocia a cambios en el hábito intestinal^[68]. Se subdivide en subtipos de acuerdo con el patrón intestinal predominante: síndrome de intestino irritable con diarrea, síndrome de intestino irritable con estreñimiento y síndrome de intestino irritable mixto. Afecta la calidad de vida del paciente de manera variable, incluso se ha reportado una menor calidad de vida en pacientes con SII-E en comparación con pacientes con estreñimiento funcional o no clasificable^[69][70].

Su prevalencia a nivel mundial es variable, estimándose entre 10 a 20%. En España se han encontrado prevalencias de entre 16 a 35%, dependiendo de la región del país^[71][72].

El síndrome de intestino irritable es considerado una patología multifactorial donde se postula que diversos elementos externos como la dieta, infecciones gastrointestinales y situaciones de estrés emocional interactúan para generar alteraciones fisiológicas en sujetos susceptibles^[73]. Dicha susceptibilidad se ha atribuido a factores intrínsecos del sujeto como son desde la predisposición genética^[74], alteraciones de la sensibilidad visceral, de la percepción del dolor, del eje cerebro-intestino^[75], intolerancias alimentarias, y cambios de la microbiota intestinal^[76]. Siendo una enfermedad compleja, es obvio que muchos de los factores descritos interactúen entre sí. Así pues, se han descrito alteraciones inflamatorias de bajo grado en el epitelio intestinal que pueden estar determinadas por la presencia de cierta microbiota intestinal, y ésta, a la vez, puede estar determinada por los cambios en la dieta. Por ejemplo, la ingesta de alimentos con alta producción de gas y, por ende, metabolitos como el acetato y el sulfuro de hidrógeno conllevan a alteraciones de la barrera funcional del epitelio intestinal, daño celular directo y modificaciones inmunohistológicas de bajo grado^[77][78].

Considerando que desde su descripción original el síndrome de intestino irritable se ha enfocado en un diagnóstico basado en síntomas es obvio que desde el principio el tratamiento ha sido dirigido a la mejoría de éstos. Si se considera que desde la descripción de los criterios de Manning a los criterios de Roma IV el dolor abdominal ha sido el síntoma principal de esta enfermedad, es lógico pensar que la terapia se ha enfocado a la mejoría del dolor abdominal. Sin embargo, con la evolución en la definición sabemos que la mejoría del dolor no puede considerarse como el único objetivo en el tratamiento y se ha reconsiderado que además el alivio de la distensión abdominal, la mejoría en la frecuencia y en la consistencia de las evacuaciones, debe incluirse en el objetivo terapéutico del manejo del síndrome de intestino irritable. Aún más, se sabe que la afección en la calidad de vida e incluso las implicaciones económicas son factores determinantes en el síndrome de intestino irritable, también es lógico pensar que estos dos parámetros deberían evaluarse cuando se quiera medir la eficacia terapéutica de cualquier intervención (farmacológica o no) en el síndrome de intestino irritable. Así pues, el manejo actual de un paciente que sufre síntomas de síndrome de intestino irritable se considera que debe ser un tratamiento “integral” dirigido a la mejoría global de los síntomas y de la calidad de vida del paciente y con un adecuado perfil de seguridad. El tratamiento puede basarse en el síntoma más molesto para el paciente (dolor abdominal y/o distensión), en el hábito intestinal predominante (diarrea y/o estreñimiento) y/o en la fisiopatología de la enfermedad (p. ej., co-morbilidad psiquiátrica, hipersensibilidad visceral, entre otras).

En la última década existe evidencia que sugiere que las infecciones pudieran tener un papel determinante en la fisiopatología del síndrome de intestino irritable y a continuación se resumen los puntos más importantes de esta evidencia.

1. Uso de antibióticos y síndrome de intestino irritable: la prescripción inadecuada de antibióticos, situación a la que se expone nuestra población general, se ha asociado al desarrollo de síntomas gastrointestinales. Los antibióticos representan la causa más común y significativa de alteración en la microbiota intestinal. El potencial de un agente antimicrobiano para afectar la flora intestinal radica en varios factores, como el espectro de su actividad, su dosis, su farmacocinética y el tiempo de su administración. Por ejemplo, es importante recalcar que la vía parenteral no está exenta de afectar la microbiota, ya que muchos de estos medicamentos (p. ej., ceftriaxona) pueden excretarse en la bilis y la saliva. El ejemplo más importante acerca del abuso de antibióticos y enfermedades digestivas lo representa la infección por Clostridium difficile, una infección caracterizada por diarrea aguda que en algunos casos presenta morbimortalidad elevada. Otro efecto descrito posterior a la administración de antibióticos es la disminución en la producción de ácidos grasos de cadena corta por parte de los colonocitos, un mecanismo asociado a la diarrea por antibióticos. También se ha descrito que posterior a la ingesta de antibióticos existe una disminución de las beta-glicosidasas de origen bacteriano, grupo de enzimas indispensables para la digestión y degradación de productos como la soja. Respecto de la evidencia de abuso de antibióticos y el desarrollo de síntomas digestivos, existe un estudio que consistió en una encuesta a 421 sujetos en una práctica de atención primaria en el Reino Unido que recibieron antibióticos en un periodo de hasta 4 meses. En este estudio se demostró que el uso de antibióticos fue asociado de manera importante con el incremento de riesgo de padecer síntomas de síndrome de intestino irritable de hasta 3 veces más que los sujetos que no tomaron antibióticos^[79][80].
2. Síndrome de intestino irritable Post-infeccioso: aunque este concepto resulta ser novedoso desde el punto de vista de solidez científica, hace más de 40 años, McKendrick y Read^[81] reportaron por primera vez la aparición de síntomas gastrointestinales de forma tardía después de episodios de gastroenteritis agudas bacteriológicamente confirmadas. Desde entonces, múltiples estudios han confirmado la existencia de esta entidad muy peculiar^[82]. En el meta-análisis más reciente (2017), Klem y cols^[83] analizaron 45 estudios que aportaron un total de 21 421 sujetos que fueron seguidos durante un lapso de 3 meses a 10 años y reportaron que la prevalencia de síndrome de intestino irritable a los 12 meses posterior a una gastroenteritis fue de 10,1%, mientras que la prevalencia a más de 12 meses fue de 14,5%. El riesgo de padecer síndrome de intestino irritable fue 4,2 más alto en pacientes con historia de gastroenteritis en los últimos 12 meses. De los pacientes con historia de gastroenteritis causados por protozoarios o parásitos, 41,9% desarrolló síndrome de intestino irritable, mientras que 13,8% de los pacientes con gastroenteritis bacterianas desarrolló el síndrome de intestino irritable. El riesgo fue mayor en mujeres, la exposición a antibióticos, presencia de ansiedad, depresión, somatización y neuroticismo. El mecanismo asociado al desarrollo de síndrome de intestino irritable después de una infección al parecer es la perpetuación de una respuesta inflamatoria de bajo grado, la cual persiste a lo largo del tiempo^[84]. En esta respuesta, la liberación de citocinas, el incremento de linfocitos intraepiteliales y la infiltración por mastocitos y eosinofilos en la mucosa yeyunal y colónica (incluso en las capas más profunda en donde se localizan las terminaciones nerviosas) desempeñan un papel fundamental. Por ejemplo, Chadwick y cols^[85] evaluaron las muestras mucosas de colon de 77 pacientes con síndrome de intestino irritable, y demostraron que 31 tuvieron inflamación microscópica y mediante inmunohistologia encontraron un incremento de linfocitos intraepiteliales, así como un incremento de células CD3+ y CD25+ en la lámina propia, todo esto como muestra de activación de mecanismos inmunitarios. Es atractivo pensar que estos cambios inflamatorios pueden resultar de la exposición a antígenos bacterianos o a componentes presentes en los alimentos^[86][87]. Por otra parte, puede existir una predisposición a una respuesta inflamatoria intraluminal exagerada, esto se basa en los estudios que han demostrado la existencia de polimorfismos de genes que codifican para la producción de citoquinas anti-inflamatorias. Recientemente, Pimentel y cols^[88] describieron que la toxina B de distensión citoletal (CdtB) producida por agentes infecciosos como Campylobacter, Shigella y Escherichia es capaz de desarrollar una reacción cruzada produciendo anticuerpos en contra de la vinculina, una proteína de enlace fundamental para la contractilidad del músculo liso. Así pues, en este modelo se plantea que las infecciones son responsables de la dismotilidad en algunos casos de síndrome de intestino irritable. Incluso, el día de hoy se recomienda el uso de estos anticuerpos (anti-vinculina y anti-CdtB) en pacientes con SII-D o SII-M, ya que en el estudio de validación se demostró que valores por arriba del punto de corte permiten diferenciar esta entidad de otras, como por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal. Recientemente, en un estudio mexicano, si bien se demostró menor prevalencia que en el estudio de validación de Estados Unidos, se encontró que esta prueba es positiva con mayor frecuencia en los pacientes con SII-D que en SII-E^[89].
3. Alteraciones de la microbiota y sobrecrecimiento bacteriano: se han demostrado diferencias importantes en la microbiota de los pacientes con SII en comparación con los controles sanos^[90]; en los pacientes, se ha demostrado un incremento de 2 veces en la relación Firmicutes/ Bacteroidetes^[91]. Los pacientes con síndrome de intestino irritable tienen menos Lactobacillus y Bifidobacterium spp. que los controles sanos^[92]. Las bacterias antes mencionadas se unen a las células epiteliales e inhiben la adherencia de bacterias patógenas, no producen gas al fermentar los hidratos de carbono e inhiben a los Clostridia spp. Los probióticos modifican la fermentación colónica y estabilizan la microbiota colónica. Sin embargo, hay que señalar que estos hallazgos no siempre has sido encontrados y los métodos empleados no han sido siempre los mismos. Por otra parte, existe evidencia que sugiere que puede haber un aumento de especies que producen más gas y cambios en la fermentación de ácidos grasos y en la descomposición de ácidos biliares^[93][94]. El metano (CH4) es uno de los gases presentes en el intestino humano y es producido por la fermentación bacteriana anaerobia. Se ha descrito que el CH4 puede afectar la velocidad del tránsito intestinal, reducir la secreción de serotonina y se ha asociado con el síndrome de intestino irritable, la diverticulosis y el cáncer de colon. El principal microorganismo productor de CH4 es Methanobrevibacter smithii, perteneciente al dominio Archaea. Se han demostrado tiempos de tránsito intestinal prolongados en adultos productores de CH4. Un estudio reciente evaluó la producción de CH4 en 629 pacientes con síntomas intestinales por medio de una prueba de aliento con glucosa. Así, 32,3% de los pacientes era productor de CH4. La excreción de este gas se pudo correlacionar significativamente con el estreñimiento crónico y fue más alta en pacientes con estreñimiento en comparación con los individuos sanos, y mucho mayor que la de los pacientes con diarrea^[95]. El rol de las bacterias y su papel como agente responsable del síndrome de intestino irritable se estableció a partir de la hipótesis de que existe un sobrecrecimiento de bacterias hasta en 80% de los pacientes que sufren de síndrome de intestino irritable^[96][97][98]. Este nuevo paradigma, aún muy controversial, sugiere que el sobrecrecimiento bacteriano puede estar asociado con anormalidades en la función motora del intestino delgado y ser la causa de los síntomas (especialmente distensión/inflamación abdominal), y más aún que la erradicación de esta sobrepoblación bacteriana utilizando antibióticos no absorbibles (neomicina, rifaximina) se acompaña de una mejoría sintomática superior a 80%^[99]. El estudio seminal publicado por Pimentel y cols^[100] en 2006, el cual consistió en un ensayo clínico controlado doblemente cegado comparando 400 mg t.i.d. de rifaximina contra placebo durante 10 días en 87 sujetos con diagnóstico de síndrome de intestino irritable, demostró que la administración de rifaximina fue superior que el placebo. Inicialmente, estos resultados recibieron múltiples críticas porque se ha cuestionado la reproducibilidad de los datos, se utilizó un estándar de oro imperfecto para el diagnóstico de sobrepoblación como son las pruebas de aliento con lactulosa y la mejoría sintomática y se evaluó a corto plazo con instrumentos que evalúan múltiples síntomas. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que la administración de rifaximina en pacientes bien seleccionados, como aquellos que se quejan primordialmente de distensión abdominal y/o pertenecen al grupo de síndrome de intestino irritable con predominio diarrea, puede ser una medida muy efectiva. En dos estudios multicéntricos (TARGET 1 y 2) en donde se trató un total de 1.260 sujetos comparando 550 mg t.i.d. de rifaximina vs. placebo durante 14 días y con un seguimiento a 12 semanas, se demostró que el porcentaje de paciente libre de síntomas fue significativamente mayor en el grupo que recibió rifaximina. El alivio global de síntomas a las 4 semanas fue de 40,7% vs. 31,7%, en los dos estudios combinados. Del mismo modo, más pacientes en el grupo de rifaximina que en el grupo placebo tuvieron un alivio adecuado de la sensación de distensión abdominal (40,2 % vs. 30,3%). La incidencia de acontecimientos adversos fue similar en los dos grupos. En un meta-análisis de 5 estudios que incluyó a un total de 1.803 sujetos, se estableció que el porcentaje de sujetos que mejoran al tratamiento con rifaximina es mejor que el placebo^[101]. De acuerdo con este meta-análisis, la administración de rifaximina fue más eficaz que el placebo para la mejoría global de síntomas en síndrome de intestino irritable.  También se demostró que la rifaximina fue significativamente mejor para el alivio de la distensión abdominal cuando se comparó con el placebo. Más recientemente, Pimentel y cols^[102] han demostrado que en aquellos pacientes con síndrome de intestino irritable que requieren retratamientos con rifaximina por falla al primer tratamiento, la probabilidad de mejoría sintomática se incrementa de forma importante sin desarrollarse resistencias bacterianas. En este estudio se revisó un total de 522 expedientes clínicos de sujetos con SII encontrando que 71 sujetos habían recibido al menos un retratamiento con rifaximina. De éstos, 48 tenían un segundo tratamiento, 22 tenían un tercer tratamiento, 7 tenía un cuarto, y 4 tenían un quinto tratamiento. Más de 75% de los pacientes que respondieron inicialmente a la rifaximina también respondió a cualquier nuevo tratamiento, y aún más, se demostró una reducción significativa en los sucesivos retratamientos. Además, no hubo ningún cambio en la duración del beneficio (tiempo medio entre tratamientos) con cada retratamiento. Así pues, en este estudio se concluye que en la práctica clínica el retratamiento con rifaximina tiene éxito hasta cinco veces sin disminución de la duración o el efecto.

Uno de los factores más asociados a los síntomas del síndrome de intestino irritable ha sido la dieta. Existen reportes de estudios en donde se han aplicado encuestas de percepción de intolerancia a alimentos a pacientes con síndrome de intestino irritable, en donde se ha encontrado que entre 64-89% de los pacientes reportan aparición de síntomas con ciertos tipos de alimentos en específico. Los alimentos que se reportan con mayor frecuencia por los pacientes como asociados al inicio de sus síntomas, en especial el dolor abdominal y gases, son: trigo y granos, vegetales, lácteos y derivados, alimentos altos en grasas, alimentos condimentados, café y alcohol^{[103][104][105][106]}. La terminología empleada para describir los mecanismos que causan molestias gastrointestinales puede llegar a ser confusa. El término intolerancia a los alimentos engloba todas las reacciones adversas no inmunológicas relacionadas con la ingesta de algún alimento, que desaparecen con la eliminación del alimento y reaparecen con la reintroducción de éste. Dentro de dicho término se incluyen a todos los efectos directos de sustancias farmacológicamente activas que se encuentran en los alimentos (ej., la tiramina en los quesos y la cafeína en el café) y a las deficiencias enzimáticas (ej., intolerancia a la lactosa y a la fructosa). Normalmente existe una capacidad limitada para absorber algunos disacáridos como la lactosa y la fructuosa, en comparación con otros carbohidratos como la glucosa, sacarosa y/o maltosa. Cuando existe una cantidad deficiente de lactasa en el intestino delgado, la lactosa no se digiere completamente y llega al colon, en donde rápidamente es fermentada en ácidos grasos de cadena corta y gas. Este exceso de fermentación puede ser medible a través de pruebas de aliento para H2 o metano (CH4), y a la incapacidad para la digestión de un producto que produce cantidades excesivas de algún gas se denomina malabsorción. Si esta malabsorción ocasiona síntomas, entonces el término más apropiado a utilizar será el de intolerancia. A la presencia de síntomas en ausencia de malabsorción demostrada se le denomina hipersensibilidad. La intolerancia a la lactosa puede simular casi todos los síntomas del síndrome de intestino irritable (dolor y distensión abdominal, diarrea, flatulencia), lo que ha condicionado que algunos clínicos de forma inicial traten al síndrome de intestino irritable con una dieta baja en lactosa. Otros azúcares poco absorbibles que pueden producir intolerancia son el sorbitol utilizado para endulzar algunos refrescos y la trialosa, un carbohidrato que se encuentra en algunos hongos comestibles^[107]. En un estudio realizado por Reyes-Huerta y cols. donde se evaluaron a 25 pacientes con síndrome de intestino irritable (Roma II) y 25 controles sanos, se documentó que 52% de los pacientes con síndrome de intestino irritable tuvieron intolerancia a la fructosa (evaluado mediante carga de fructosa de 25 gramos y prueba de aliento) comparado con sólo 16% de los sujetos controles. Aunque no hubo diferencias entre las características demográficas de los pacientes con síndrome de intestino irritable con y sin intolerancia a la fructosa, los pacientes con prueba positiva para intolerancia fueron en mayor proporción pacientes que padecían síndrome de intestino irritable de predominio diarrea^[108]. Con base en estudios relacionados con mala absorción de fructosa y lactosa en pacientes con síndrome de intestino irritable, se ha planteado un tratamiento fisiopatológico para este síndrome mediante la eliminación de un grupo de carbohidratos llamados “FODMAPS”^[109]. Los carbohidratos de cadena corta y polioles (FODMAPS, por sus siglas en inglés: “fermentable oligo-, di-, monosaccharides and poliols”), son elementos poco absorbibles y, por tanto, altamente fermentables, generando mayores cantidades de gas, e incluso modificando la microbiota intestinal, lo cual se traduce en micro alteraciones inflamatorias de la mucosa intestinal, originando así el cuadro clínico del paciente. Estudios en otras poblaciones han postulado que la reducción de carbohidratos de cadena corta y polioles en la dieta de pacientes con síndrome de intestino irritable conlleva a mejoría global de los síntomas. En 2006, Gibson y colaboradores realizaron el primer estudio que evaluó el rol de una dieta baja en FODMAPS para el manejo de los síntomas de pacientes con síndrome de intestino irritable. Se trató de un estudio retrospectivo en el cual se incluyó a 62 pacientes con diagnóstico de síndrome de intestino irritable y malabsorción a fructosa, evaluada por medición de hidrógeno en aliento, a los cuales se administró una dieta restringida en fructanos y fructosa pura. Existió mejoría de los síntomas abdominales hasta en 74% de los pacientes y ésta se relacionó con una alta tasa de apego a la dieta (77%) hasta 14 meses después de la intervención. El estudio más importante realizado a la fecha en este tema, por su diseño y cantidad de pacientes y grupo control, es el que se llevó a cabo en Australia en 2014 por Halmos y colaboradores^[110]. Fue un estudio controlado, aleatorizado, cruzado, comparado con placebo (dieta regular). El grupo de estudio consistió en 30 pacientes con síndrome de intestino irritable de acuerdo con criterios de Roma III comparado con un grupo de 8 controles sanos. Todos los sujetos recibieron durante 21 días una dieta ya sea baja en FODMAPS, o una dieta típica australiana, seguida de un periodo de lavado de 21 días, para posteriormente cruzar a recibir la dieta alternativa a la del inicio. Hubo mejoría sintomática en 70% de los pacientes, con diferencia estadísticamente significativa para la mejoría del dolor, la distensión, y la satisfacción con la consistencia de las heces, en especial para aquellos pacientes con predominio de diarrea. Posteriormente, fue posible demostrar en este mismo grupo de pacientes, que la dieta baja en FODMAPS conlleva a una reducción del total de las bacterias en heces y aumenta el pH de éstas.

Algunas de las limitantes a considerarse con las dietas bajas en FODMAPS es la dificultad del apego, los efectos deletéreos no conocidos que pudiera tener sobre la microbiota, la carencia de estudios a más largo plazo, e incluso estudios que evalúen el costo-beneficio de estas dietas. Aunque la prevalencia de enfermedad celíaca en pacientes diagnosticados con síndrome de intestino irritable es de aproximadamente 4% (de acuerdo con un meta-análisis realizado por Ford et al^[111], hoy en día sabemos que una proporción importante de pacientes con síndrome de intestino irritable reportan síntomas con la ingesta de gluten sin ser celíacos, es decir, son “sensibles al gluten”. Carroccio y cols. demostraron que la mayoría de los pacientes con síndrome de intestino irritable diagnosticados como “sensibles al gluten” presentaba múltiples sensibilidades alimentarias^[112], de tal manera que se estima que existe un sobre-diagnóstico de sensibilidad al gluten no celiaca. Biesiekierski y cols. realizaron un estudio en pacientes con síndrome de intestino irritable a los cuales, después de llevar una dieta libre de gluten y carbohidratos de cadena corta y polioles (FODMAPS), les fue administrado gluten puro sin mostrar sintomatología gastrointestinal, lo cual sugiere que en realidad es este tipo de carbohidratos, y no el gluten, los que contribuirían a la aparición de los síntomas en pacientes que perciben “intolerancia o sensibilidad al gluten”^[113].

Existe evidencia de que las interacciones en el eje cerebro-intestino, que incluye tanto a las vías aferentes-ascendentes y eferentes-descendentes, así como a la corteza somatosensorial, ínsula, amígdala, giro cingulado anterior e hipocampo, se encuentran alteradas en pacientes con síndrome de intestino irritable, mostrando tanto activación como inactivación. Las manifestaciones clínicas del síndrome de intestino irritable tales como el dolor, alteraciones en la motilidad intestinal, y disfunción psicológica pueden ser explicadas cada una, en parte, por alteraciones en el eje cerebro-intestino^[114]. De todos los mecanismos fisiopatológicos descritos, la hipersensibilidad se considera como el más común y se ha propuesto como un hallazgo característico en el síndrome de intestino irritable. La causa exacta de esta hipersensibilidad visceral permanece desconocida; no obstante, se han propuesto varios mecanismos que incluyen inflamación de la mucosa de bajo grado y sensibilización tras un daño o lesión, como en el caso del síndrome de intestino irritable postinfeccioso. Sin embargo, recientemente, con la ayuda de estudios como la imagen por resonancia magnética funcional y de la tomografía por emisión de positrones se han descrito alteraciones en el procesamiento de la información en las regiones más altas del sistema nervioso central^[115]. La comunicación entre el cerebro y el intestino es compleja e involucra múltiples sistemas que incluyen a la corteza cerebral, hipotálamo y a las glándulas pituitaria y adrenal. Estas estructuras están íntimamente relacionadas, ya sea por el sistema nervioso periférico o mediante estímulos neurohumorales, y se han demostrado respuestas diferentes en sujetos sanos y aquellos con síndrome de intestino irritable^[116]. Se ha vinculado al estrés con la aparición de síntomas en el síndrome de intestino irritable y se ha asociado con una respuesta alterada, o una falta de adaptación en un subconjunto de pacientes con síndrome de intestino irritable. Además, la incapacidad para enfrentar el estrés está íntimamente relacionada con comorbilidades psiquiátricas. Se ha considerado que el abuso es un factor determinante en el desarrollo de los trastornos funcionales digestivos, especialmente en los casos más graves y refractarios a tratamiento convencional^[117]. Existen múltiples estudios que han documentado una mayor prevalencia de abuso (30-56%) en pacientes que se presentan para tratamiento de los trastornos funcionales digestivos en Estados Unidos y Europa^[118]. Aún más, la asociación entre abuso y trastornos funcionales digestivos es considerada por algunos autores como controversial, ya que ninguno de los estudios ha ilustrado una franca relación causal. Esto se debe en parte a que existe muy escasa información respecto de la presencia de estos trastornos en sujetos con evidentes antecedentes de abuso físico y/o sexual^[119], es decir, no se ha explorado la relación abuso- trastornos funcionales digestivos en el sentido opuesto. Una situación muy peculiar es que la forma de evaluar el abuso en cualquiera de sus modalidades resulta muy difícil tanto para el médico como para el paciente. Por ejemplo, en un estudio se reportó que hasta 44% de los pacientes con trastornos gastrointestinales funcionales reportó una historia de abuso sexual o físico, aunque sólo 17% lo había informado a sus médicos^[120]. Los médicos por lo general no hacen preguntas sobre abusos debido al miedo sobre cómo reaccionará el paciente. Varios estudios han mostrado que los pacientes por lo general ven con agrado tales cuestionamientos, tal como en el caso de nuestro estudio, ya que tuvimos un índice de respuesta de 70%. De hecho, la mayoría de los pacientes se sienten aliviados cuando se aborda el asunto^[121]. Los pacientes por lo general se sienten inseguros sobre cómo lidiar con el trauma, furia y duelo que acompañan al abuso sexual o físico; es en este entorno que la guía, el apoyo y, de manera más importante, la empatía de un médico pueden ser invaluables. El “puente” hacia la sensibilización inducida por estrés no se conoce con exactitud. Existe evidencia de que la distensión repetitiva del colon induce un incremento de la actividad motora y promueve la secreción de CRF (factor liberador de corticotropina)^[122]. En consecuencia, estímulos periféricos repetitivos podrían activar hormonas de estrés que pueden estar involucradas en la fisiopatología de sensibilización por estrés. El CRF actúa sobre sitios extra-hipotalámicos en el sistema nervioso central que regulan la conducta y las respuestas autonómicas. La ansiedad y depresión también están relacionadas con alteraciones en el eje CRF-hipotálamo; por ejemplo, en roedores, la administración de CRF incrementa la ansiedad y estimula la motilidad, secreción e hipersensibilidad colónica^[123]. En humanos, el CRF induce hipersensibilidad visceral y aumenta la motilidad colónica, mientras que la administración de un CRF-antagonista alivia estas respuestas^[124].

Ananas comosus

Ananas comosus, también conocida como Bromelia pigna de la familia Bromelaceae, es una planta herbácea, perenne, con 70 a 80 hojas dispuestas en roseta basal, tallo reducido en forma de botella, con pocas raíces verdaderas. Existen varias especies del género Bromelia que tienes aplicaciones medicinales, a pesar de lo cual en este caso nos centraremos principalmente en Ananas comosus, por ser la más importante de nueva introducción en la fitoterapia española así como la de mayor concentración en bromelina, el principal componente activo.

La bromelina es una mezcla de enzimas proteolíticos extraídos del tallo inmaduro de Ananas comosus y minoritariamente del jugo de su fruto. Existen en el mercado español multitud de productos ayudantes digestivos que contienen bromelina, algunos de ellos comercializados desde hace bastante tiempo. A pesar de que tradicionalmente ha sido usada como ayudante para la digestión de comidas pesadas, ricas en proteínas (precisamente por su acción proteolítica), cada vez es mejor conocida la capacidad antiinflamatoria de la bromelina, y aumenta la demanda de productos. La bromelina además de una mezcla compleja de enzimas proteolíticas, comprende un número de componentes no específicos, tales como fosfatasas, glucosidasas, peroxidasas, celulasas, glicoproteínas, hidratos de carbono y sulfhidrilo. En una solución acuosa, la bromelina se deteriora rápidamente a través de una auto-digestión^[125][126]. 

Más del 50% de los estadounidenses usan algún tipo de medicina integral y funcional, y el 20% usa suplementos nutricionales o formulaciones botánicas específicas para complementar sus necesidades de atención médica^[127]. Las preocupaciones relacionadas con la seguridad y la eficacia de los productos botánicos han aumentado debido a la gran cantidad de afecciones inflamatorias agudas y crónicas para las que se usan, ya sea de forma aislada o como en la mayoría de los casos, como complemento de los tratamientos farmacológicos^{[128][129][130]}. A medida que aumenta el desarrollo de nuevos fármacos a partir de fuentes botánicas, estos productos requieren confirmación de la calidad y caracterización con métodos delicados y rigurosos, como la proteómica y la espectrometría de masas^{[131][132][133]}. Además, la identificación de biomarcadores en modelos animales clínicamente relevantes es fundamental para informar y promover de manera segura las oportunidades para el tratamiento humano^{[134][135][136][137]}.

La bromelina del tallo es un extracto de la piña común Ananas comosus (L.) Merr. y se utiliza ampliamente como un compuesto antiinflamatorio debido a su actividad de proteasa endógena^[138]. La bromelina se clasifica como una endopeptidasa perteneciente a la subfamilia Peptidasa C1A (nomenclatura de base de datos MEROPS^[139] y puede referirse a una mezcla de cisteína proteinasas, peroxidasas, fosfatasas ácidas, glicosidasas y proteínas inhibitorias. encontrado en toda la fruta de la piña y el tallo^[140][141]. Históricamente, la bromelina se identificó como proteína heterogénea bruta (2 a 5 componentes proteolíticamente activos) con una masa molecular que varía entre 8 y 28,5 kDa^{[142][143][144]}. Aunque la nomenclatura para bromelina es inconsistente, los estudios que utilizaron espectrometría de masas han determinado que bromelina tiene al menos 8 componentes proteolíticamente activos. Estos incluyen el tallo bromelina (F4 / F5), el fruto bromelina, ananain (F9) comosain, SBA / a, y SBA / b^{[145][146][147][148][149][150]}.

El grado en que la bromelina y sus componentes se absorben y retienen la función aún no se ha dilucidado completamente. En modelos experimentales de enfermedad del intestino irritable, se ha informado de que la mayoría de la bromelina administrada por vía oral no está degradada y conserva su actividad enzimática en la luz intestinal de los ratones^[151]. Cuando se administra por vía oral, se ha identificado bromelina en bruto en plasma humano mediante cuantificación con un inmunoensayo que detecta anticuerpos contra bromelina^[152]. Varios estudios confirman los efectos clínicos de la bromelina administrada por vía oral en el cáncer, la artritis reumatoide y la osteoartritis^{[153][154][155]}; sin embargo, la caracterización y detección de los péptidos de bromelina individuales no se ha informado. Además, las técnicas analíticas como la proteómica y la LC-MS / MS no se han aplicado de forma rutinaria para evaluar los posibles biomarcadores in vivo de este fármaco botánico^[156].

El mecanismo de acción de la bromelina es a través de la inhibición selectiva de la biosíntesis de prostaglandinas, aparentemente por acción indirecta. La inhibición de proteasas endógenas que acompañan a los traumatismos, o la prolongada exposición a estrés excesivo elevan marcadamente la proporción de estas prostaglandinas responsables de los síntomas de inflamación. Ha sido demostrado que la especificidad de la bromelina es similar a la de la proteasa plasmática endógena. La bromelina actúa en el fibrinógeno para dar productos similares, por lo menos en efecto, a aquellos formados por las proteasas plasmáticas. Son péptidos de bajo peso molecular que regulan la biosíntesis de prostaglandinas. Ha sido demostrado que una proporción alta de la bromelina administrada por vía oral es absorbida intacta en el torrente sanguíneo, elevando la actividad proteolítica y fibrinolítica de la sangre por un periodo de varias horas^[157].

La similitud de efectos beneficiosos de los fármacos tipo aspirina y la bromelina, mientras que la bromelina no causa prácticamente ninguno de los efectos adversos, sugiere que la bromelina actúa en la ruta de síntesis de las prostaglandinas en un lugar distinto a la afectada por el resto de AINEs. Existen múltiples estudios que evidencian esta similitud de efectos con los AINEs^[158]. Mientras que los AINEs actúan sobre la ciclooxigenasa (COX) y por tanto en la biosíntesis de prostaglandinas, parece ser que la bromelina actúa más abajo en la cascada de síntesis del ácido araquidónico, en el paso de la tromboxano sintetasa^[159]. Múltiples evidencias sugieren que la bromelina inhibe la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias sin afectar las antiinflamatorias. La bromelina, por tanto, tiende a restablecer el balance entre los dos tipos de prostaglandinas que caracteriza un organismo sano, en situaciones de gran estrés inflamatorio^[160][161]. Las interacciones más graves de la bromelina con otros fármacos están relacionadas con la capacidad anticoagulante de ésta. Pueden producirse interacciones en pacientes con tratamiento anticoagulante, por ejemplo, con warfarina, acenocumarol, clopidrogrel o ácido acetil salicílico. Tampoco se recomienda el uso de productos con bromelina en pacientes que estén en tratamiento con fármacos sedantes, habiéndose descrito un aumento de la sedación por la bromelina. Además, desde la universidad de Maryland no se recomienda su uso en pacientes con hipertensión arterial, embarazadas ni pacientes en tratamiento anticoagulante^[162][163].

Chamaemelum nobile

En este caso la especie vegetal está constituida por las inflorescencias recolectadas en el momento de la floración. Contiene hasta un 1% de aceite esencial, flavonoides (luteolina, quercitrina, rutina, etc.), lactonas sesquiterpénicas, mucílagos, hidroxicumarinas, ácidos fenólicos y taninos.

De la manzanilla destaca su actividad sobre el proceso digestivo: aumenta la producción de jugos gastrointestinales, relaja la musculatura lisa, reduce la actividad proteolítica de la pepsina y ejerce un efecto protector frente a la posible formación de úlcera péptica por la acción de ácido acetilsalicílico. Por otro lado, el aceite esencial ejerce un potente efecto antiinflamatorio, así como un ligero efecto sedante^[164].

Según las monografías de la ESCOP y la Comisión E, este botánico está indicado en el tratamiento sintomático de las dispepsias. Además, tradicionalmente se emplea como sedante suave en casos de ansiedad e insomnio^[165].

Aunque a las dosis recomendadas se considera una especie segura, carente de toxicidad, en tratamientos prolongados o en dosis muy elevadas puede causar irritaciones digestivas o vómitos. El aceite esencial no se debe administrar durante un período prolongado de tiempo o a dosis mayores a las recomendadas debido a su posible neurotoxicidad.

La manzanilla puede potenciar el efecto farmacológico de la heparina, anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios, así como el efecto depresor del sistema nervioso central de benzodiazepinas, antihistamínicos H1 y alcohol^[166].

Foeniculum vulgare

El hinojo (Foeniculum vulgare Mill) pertenece a la familia Apiaceae, es una planta herbácea y vivaz, sus hojas están divididas en tiras filiformes, sus umbelas son de color amarillo y posee un característico olor anisado. Es de origen mediterráneo y actualmente se encuentra extendida por todo el mundo. Hay regiones en las que actúa como especie invasiva desplazando a especies autóctonas de la zona y favoreciendo su desaparición. Esta planta es conocida desde hace miles de años por sus propiedades medicinales, a las que Dioscórides hacía ya referencia en su obra de materia medica en el siglo primero de nuestra era.

El hinojo se emplea de forma tradicional para tratar trastornos digestivos. Las propiedades carminativas del hinojo se deben, fundamentalmente, al anetol, que forma parte del aceite esencial de la planta^[167][168]. El bulbo de hinojo es una hortaliza condimentaria ampliamente utilizada en países de nuestro alrededor, principalmente en Italia, aunque actualmente ha aumentado su presencia en la gastronomía española. No sólo se emplea el bulbo en alimentación, también tallos, hojas y semillas.

En los frutos del hinojo, además de aceite esencial, se encuentran otros principios activos como flavonoides, piranocumarinas y trazas de hidroxicumarinas y furanocumarinas. Este botánico destaca por su capacidad para equilibrar las funciones del sistema digestivo, ya que además de favorecer la eliminación de gases también aumenta la producción de los jugos gastrointestinales, con lo que estimula la digestión, y tiene efecto antiespasmódico^[169].

Su eficacia y seguridad ha quedado bien demostrada por el amplio uso tradicional como carminativo con el que cuenta^[170].

Su uso está indicado en dispepsias, aprobado por la Comisión E del Ministerio de Sanidad alemán. Además, tradicionalmente se ha utilizado y se sigue haciendo para el tratamiento de la aerofagia. Asimismo, es frecuente su empleo para aliviar las molestias espásticas intestinales y los cólicos de niños pequeños y lactantes^[171]. Se usa pulverizado, en cápsulas o comprimidos, en extracto fluido o seco, en tinturas, en jarabes y en aceite esencial. También forma parte de numerosas mezclas para infusión, principalmente digestivas y carminativas. Sin embargo, esta planta sola para infusión no es recomendable, ya que el fruto sin triturar no es eficaz, y si está triturado en filtros, pierde muy rápidamente su actividad. Presenta un perfil de seguridad muy amplio y carece casi de reacciones adversas en las dosis terapéuticas. Sin embargo, no se recomienda el uso del aceite esencial durante un período de más de 2 semanas o en dosis mayores a las recomendadas, ya que es neurotóxico y convulsivante. Por este motivo, se deben extremar las precauciones en niños pequeños y no sobrepasar las dosis diarias recomendadas^[172].

Mentha x piperita

Es una especie herbácea, vivaz con tallos rectos, cuadrangulares muy ramificados, que puede alcanzar una altura de 80cm que nace de un rizoma subterráneo del que brota un extenso sistema radicular. Hojas opuestas pecioladas, lanceoladas o agudas, con bordes aserrados, color verde oscuro en la cara superior y más claro en la inferior^[173].

Es comúnmente conocida como black mint en Inglaterra, peppermint en Estados Unidos y toronjil de menta y menta inglesa en Cuba. Se encuentra en forma silvestre en casi todo el centro y sur de Europa y África del Norte, es oriunda de Europa, pero se puede encontrar con facilidad a lo largo de todo el mundo, prefiriendo los climas templados a los calurosos o fríos. Es una planta que puede ser cultivada en huertos, jardines o campos, crece espontáneamente en tierras profundas, ricas en humus y con bastante humedad.

El aceite esencial de menta tiene como componente principal al mentol, en una proporción de 45 – 70 %, siendo el elemento que le da su olor tan característico y le confiere además sus propiedades farmacológicas. Estudios etnobotánicos reconocen su efecto como astringente, carminativo, antiséptico, estimulante, anodino, espasmolítico, vermífugo, antiviral, antifúngico, antibacteriano y antiinflamatorio^[174].

Las hojas contienen de 10 a 12% de elementos minerales, flavonoides, ácidos fenólicos, taninos. Contiene de 0,5 % a 1 % de aceite esencial^[175].

El aceite esencial de la menta, es un líquido incoloro con olor fuerte y sabor picante que se halla localizado en glándulas pequeñas situadas en la superficie superior e inferior de las hojas; los tallos contienen en mínima proporción aceite. El principal componente de la esencia es el mentol, que se halla en la proporción de 45 a 70 %.

El aceite extraído de las partes aéreas de la planta, las hojas secas, las puntas de las ramas florecientes, la planta fresca floreciente, y la planta entera, constituyen las partes medicinales de la Menta. Los tallos están usualmente ramificados y tienen un color violeta. Las hojas presentan forma rectangular-ovoide y son serradas.

La química del aceite de menta es compleja. Más de 100 compuestos han sido encontrados en el aceite y la concentración relativa de cada uno depende grandemente de la localización geográfica, los extractos de la menta deben protegerse de la luz y la planta puede contener entre un 0,1 % y un 1% de aceite volátil el cual está compuesto principalmente de mentol, mentona, metilacetato.

Las aplicaciones de los aceites esenciales son muy variadas es ampliamente utilizado en medicina como carminativo.

Como componentes de las hojas aparece un aceite volátil, entre los principales compuestos pueden citarse: mentol (35-45 %), mentona (15-20 %), acetato de mentil (3-5 %), isomentona (2-3 %) neomentol (2,5- 3,5 %) mentofurano 2-7%); también pueden hallarse llimonen, pulegona, el alfa y beta – pinene, y el trans – sabinene hidratado, además contiene jasmona, taninos y principio amargo^[176].

El aceite de menta es un carminativo aromático que reduce la presión intracolónica y alivia la flatulencia es un agente antibacteriano, insecticida, colerético y secretolítico. Es capaz de bloquear el estímulo excitatorio del calcio debido a su característica antiespasmódica propia de los bloqueadores de canales de calcio que presenta el mentol, por lo que presenta una actividad antiespasmódica a nivel del músculo liso del tracto gastrointestinal^[177].

Algunos reportes han sugerido la utilidad del aceite de menta en el síndrome del colon irritable, por medio de una acción meramente local sobre el tracto gastrointestinal, produce efecto relajante sobre los músculos de las vísceras, es antiflatulenta y estimula la producción de bilis y la secreción de jugos digestivos, lo que la convierte en un buen remedio para los cólicos intestinales y de la digestión difícil y flatulenta; el aceite volátil que contiene actúa como anestésico suave del estómago lo que ayuda a combatir las náuseas y vómitos^[178].

Lactasa

La lactosa es el disacárido formado por la unión de galactosa y glucosa. La lactosa se obtiene del suero lácteo mediante ultrafiltración, evaporación y cristalización. Se presenta en forma anhidra o hidratada y, para su utilización en la elaboración de alimentos, su pureza no debe ser superior al 99% sobre sustancia seca, con un contenido de humedad para la lactosa anhidra no superior al 6%. La lactosa es menos soluble y dulce que otros disacáridos.

La lactosa de la dieta se hidroliza en el intestino a galactosa y glucosa por acción de una disacaridasa: la lactasa. Esta enzima es sintetizada en los enterocitos a partir de una proteína precursora de 220 KD tras un complejo proceso genético de transcripción, traducción y maduración. La lactasa tiene su máxima expresión en el borde externo de las microvellosidades intestinales a nivel de yeyuno e íleon proximal. La concentración de lactasa en la mucosa intestinal es la más baja de las disacaridasas y es la única que no es inducida por el aumento de lactosa en la dieta, al contrario de lo que ocurre con la maltasa y la sacarasa. Por la propia ubicación de la lactasa en el borde externo de las microvellosidades, resulta afectada con extrema facilidad por las agresiones y lesiones de la mucosa intestinal, sobre todo si existe atrofia vellositaria.

Muchos pacientes relacionan sus síntomas digestivos con la ingesta de lácteos. Para diagnosticar intolerancia a la lactosa debe demostrarse su mala absorción en el intestino delgado, la que habitualmente se debe a la disminución de la actividad de lactasa (lactasaphlorizin hidrolasa) en el ribete en cepillo de los enterocitos (hipolactasia). Este déficit enzimático puede ser adquirido (secundario) o genético (primario), siendo este último mucho más frecuente. Los niños (como los recién nacidos de cualquier mamífero) expresan alta actividad de lactasa. En una proporción variable de la población, luego del destete se produce una reducción genéticamente programada en su síntesis, que determina hipolactasia del adulto^[179][180].

La no persistencia de lactasa condiciona que la lactosa alcance el colon donde, al ser metabolizada por las bacterias colónicas, puede generar dolor abdominal, diarrea y meteorismo, aunque la mayoría de los sujetos son asintomáticos. La persistencia de actividad de lactasa en el adulto es una característica hereditaria dominante, adquirida evolutivamente^[181].

Recientemente se han identificado los polimorfismos genéticos determinantes del fenotipo persistente de lactasa o no persistencia de lactasa. Tres polimorfismos de nucleótido único (SNP)(C/T_13910, G/A_22018 y C/G_13907) ubicados en regiones intrónicas del gen MCM6, localizado en la región cromosómica 2q21, regulan la expresión del gen de la lactasa (LCT). La variante C/T_13910 es la principal determinante de PL/NPL en Europa y poblaciones nómadas de África. El genotipo C/C_13910 determina fenotipo NPL y C/T o T/T_13910, fenotipo PL6. El polimorfismo G/A_22018 se ubica en el intrón 9 del MCM6 y el alelo A se asocia a persistencia de lactasa. Este polimorfismo se encuentra en fuerte desequilibrio de ligamiento con el anterior. Otras variantes, como el polimorfismo C/G_13907, parecen ser importantes en algunas poblaciones de África^{[182][183][184][185][186]}.

Hipócrates ya describió la intolerancia a la lactosa en el 400 a.C., pero los síntomas clínicos han sido reconocidos solo en los últimos cincuenta años. Aproximadamente el 70% de la población es tipo lactasa no persistente pero no todos son intolerantes a la lactosa y factores nutricionales y genéticos influyen en el desarrollo de intolerancia.

La hipolactasia o deficiencia de lactasa puede existir en tres formas o variedades: congénita, primaria y secundaria^[187].

1. La forma congénita se asocia a una ausencia de actividad de la lactasa y clínicamente se produce diarrea y “failure to thrive” con la primera exposición a la leche materna. Es un caso extremadamente raro y se han identificado no más de 40 casos, es autosómica recesiva pero poco se conoce de sus bases moleculares.
2. La intolerancia primaria a la lactosa o hipolactasia tipo adulto es un trastorno con herencia autosómica recesiva. Las manifestaciones clínicas de la hipolactasia tipo adulto fueron detalladas por primera vez en 1963. La prevalencia informada de intolerancia es elevada con amplia variación geográfica: 10% en los países del norte de Europa, 25% en Estados Unidos, alrededor del 50% en el área mediterránea y centro de Europa, y superior al 60% en Asia y África.
3. La forma secundaria o deficiencia adquirida a la lactasa se refiere a la pérdida de actividad en personas con persistencia de lactasa. La deficiencia secundaria de lactasa suele ocurrir como consecuencia de enfermedades gastrointestinales que dañan el borde en cepillo del intestino delgado del tipo giardiasis, enfermedad celíaca o infecciones, sobre todo por rotavirus, adenovirus y norovirus o infecciones de origen bacteriano.

Estas enfermedades gastrointestinales inducen por diferente mecanismo una disminución de los niveles de lactasa del borde en cepillo. En otras ocasiones es la hiperproliferación bacteriana la que induce una disminución de lactasa, debido a que las elastasas bacterianas rompen el tallo de enclave de la disacaridasa del borde de cepillo. En estas situaciones pasa lactosa sin digerir al intestino grueso en mayor cantidad de lo normal, procediendo las bacterias del intestino a la fermentación de este disacárido no absorbido en tramos superiores del intestino delgado. Con el término malabsorción de lactosa se expresa el estado en el que la lactosa de la dieta no se hidroliza, por lo que tampoco se absorbe. La intolerancia a la lactosa se refiere a la situación por la que aparecen síntomas después de la ingesta de leche^[188].

La prevalencia de malabsorción de lactosa en España se estima entre 20- 30% de los niños y del 15-40% en los adultos. La microbiota intestinal es un complejo ecosistema compuesto por una gran variedad de bacterias con capacidad metabólica extremadamente variada, y puede producir efectos beneficiosos o perjudiciales^[189][190].

La fisiopatología de los síntomas que se producen en la intolerancia reside en la presencia de lactosa no hidrolizada en la luz intestinal. La lactosa es una sustancia osmóticamente muy activa, ocasionando la secreción de líquidos y electrolitos a la luz intestinal hasta que se alcanza el equilibrio osmótico. La mayor parte de la lactosa no absorbida es hidrolizada por determinadas bacterias intestinales del colon a moléculas de hidratos de carbono más pequeñas y otros productos derivados de la fermentación, entre los cuales se incluyen ácidos orgánicos de cadena cortas (butírico, propiónico y acético), ácido láctico y grandes cantidades de hidrógeno, que a su vez difundirá a través de la mucosa del colon y será eliminado por la respiración. El tracto gastrointestinal es el hogar de al menos 17 familias de bacterias con más de 500 especies con altas concentraciones en el colon. Se ha demostrado que la lactosa malabsorbida es eliminada por bacterias ácido lácticas del íleon distal y del colon. Estas bacterias son Gram positivo, como por ejemplo Lactobacillus, Bifidobacterium, Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Leuconostoc y Pediococcus que fermentan la lactosa para producir lactato, hidrógeno, metano, dióxido de carbono y ácidos grasos de cadena corta. En el proceso de fermentación la actividad lactasa presente en las bacterias ácido lácticas rompen la lactosa por hidrólisis en glucosa y galactosa, las cuales luego son absorbidas o fermentadas. La actividad de la lactasa es óptima con un pH 6-8 en el intestino delgado. En el colon sin embargo el pH es de 4 con lo cual la actividad de la lactasa bacteriana está disminuida y la lactosa tiende a estar menos fermentada. La amplia variedad individual de la microflora intestinal y su capacidad para fermentar la lactosa puede explicar la gran variabilidad individual en la sintomatología^[191].

La intolerancia a la lactosa es un complejo sintomático que puede resultar de la malabsorción de la lactosa, pero dicha malabsorción no implica necesariamente, intolerancia. Diversos estudios in vitro han demostrado que la cantidad de 10,5 gramos de lactosa (un vaso de leche) puede llegar a producir 120 mmol de ácidos orgánicos, lo cual permitiría producir 2,6 litros de CO2 y casi 4 litros de hidrógeno. El metano no está implicado en el proceso de la malabsorción de la lactosa y su producción depende de una microbiota metanogénica independiente. El hidrógeno debido a su gran difusibilidad, es absorbido en un 15-20% siendo 7,2 el pH ideal del colon para la formación de hidrógeno y su absorción y, lógicamente, la microbiota del colon desempeña un papel importante. La intolerancia a la lactosa puede modificar de forma significativa la calidad de vida por un retraso en el diagnóstico y además porque la lactosa está presente en un número importante de alimentos y bebidas. La frecuencia de esta situación “oculta” es bien conocida por dietistas y nutricionistas y confirma el infradiagnóstico de esta enfermedad. Si en los tramos superiores del intestino delgado la lactosa no se escinde en glucosa y galactosa, llega al intestino grueso sin digerir y es fermentada por las bacterias. La fermentación del disacárido inducirá la formación de sustancias osmóticamente activas, como el ácido láctico y ácidos grasos de cadena corta, además de hidrógeno y/o metanos, entre otros productos. Podrán darse dos situaciones: Esos productos originan síntomas clínicos, en cuyo caso hablamos de intolerancia a la lactosa como son dolor abdominal recurrente, flatulencia, distensión abdominal, vómitos, diarrea, estreñimiento, anorexia y pérdida de peso; o en otras ocasiones, el colon reabsorbe parte de esos productos, pudiendo causar la maldigestión de la lactosa sin sintomatología. La frecuencia de esta forma es mucha más alta que la anterior. La microflora colónica fermenta la lactosa no digerida en la luz intestinal, lo cual origina la producción de ácidos grasos de cadena corta, metano, hidrógeno y dióxido de carbono. Estos bioproductos originan distensión, dolor abdominal y flatulencia. La lactosa no digerida acidifica el colon e incrementa la carga osmótica dando lugar a diarrea. Las heces suelen ser voluminosas, acuosas y espumosas. Aunque la diarrea relacionada con la hipolactasia puede llegar a ser crónica no suele, sin embargo, originar pérdida de peso. Algunos pacientes presentan estreñimiento debido a una disminución de la motilidad intestinal originada por la producción de metano. El dolor abdominal y la distensión abdominal están causados por la fermentación colónica de la lactosa no absorbida que lleva a la producción de ácidos grasos de cadena corta, hidrógeno, metano y dióxido de carbono que incrementan el tiempo de tránsito colónico y la presión intraluminal. La acidificación del contenido colónico y un incremento en la carga osmótica lleva a una mayor secreción de electrolitos y líquidos y a un tránsito rápido que origina diarrea^[192][193].

Algunos autores han indicado que las manifestaciones clínicas de la intolerancia a la lactosa no están restringidas al área intestinal. Quejas sistémicas como cefalea, vértigo, deterioro de memoria, dolor musculoesquelético, trastornos del ritmo cardiaco, sequedad de mucosas, depresión, úlceras en mucosa bucal y reacciones alérgicas se han observado en porcentajes que varían entre un 20-80%. Metabolitos potencialmente tóxicos tales como acetaldehído, acetoína, etanol, péptidos… pueden alterar las señales entre células y originar esa sintomatología sistémica. Cuando existen estas manifestaciones es importante valorar si son resultado de intolerancia o de alergia a alguna de las proteínas de la leche que representan hasta un 20% de los pacientes con síntomas de intolerancia a la lactosa. Existe una gran variabilidad inter e intraindividual en la severidad de los síntomas en función de la cantidad de lactosa ingerida y de la capacidad de los pacientes para digerirla. Los factores que contribuyen a esta variabilidad son la osmolalidad y el contenido de grasa de los alimentos con lactosa, del grado de vaciamiento gástrico, capacidad de la microflora colónica para fermentar lactosa, el tiempo de tránsito intestinal, la capacidad de absorción de agua y el umbral del dolor del paciente. La intensidad de los síntomas está relacionada con el grado de actividad de la lactasa, la cantidad ingerida de lactosa, el vehículo de la lactosa ingerida (el vaciamiento gástrico se enlentece con dieta rica en grasa y con aumento en la osmolalidad), el tiempo de tránsito intestinal y las características de la microbiota intestinal. Algunos pacientes, hasta el 52% en alguno estudio, no relacionan sus síntomas de intolerancia a la lactosa con la ingesta de determinados alimentos. Además en pacientes sintomáticos la retirada de lactosa no siempre elimina los síntomas probablemente debido a la existencia de otra entidad subyacente como el síndrome de colon irritable. No existen evidencias claras entre la cantidad de lactosa ingerida y la presencia de síntomas aunque parece claro que en cantidades superiores a 18 gramos la presencia de clínica es más frecuente y con cantidades de alrededor de 50 gramos aparecen síntomas en la mayoría de los pacientes^[194][195].

Es prioritario disminuir la carga de lactosa que llegue al intestino delgado, espaciando la ingesta de la misma. Algunos pacientes presentan síntomas con solo 3 gramos pero la mayoría requieren unas cantidades superiores. Debemos observar que si la misma cantidad de lactosa se administra de forma fraccionada la tolerancia es mayor. El objetivo del tratamiento es mejorar la sintomatología con una adecuada ingesta de calcio para prevenir la osteoporosis causada por una restricción en la ingesta de leche. Se han hecho grandes esfuerzos para confirmar si el descenso de actividad de lactasa puede deteriorar la absorción de calcio. Algún estudio ha demostrado que la hipolactasia y la mala digestión de lactosa no alteran la absorción de calcio ni el “turnover” óseo. Además el genotipo LCT13910CC no es un factor de riesgo para el desarrollo de fracturas óseas. Estudios en mujeres postmenopáusicas y en ancianos con el genotipo LTC13910CC presentan una menor densidad mineral ósea y una mayor incidencia de fracturas en comparación con individuos con otro genotipo de lactasa. Estos datos no han sido confirmados por otros estudios o en población más joven. La mayoría de personas con malabsorción de lactosa pueden tolerar 12 gramos de lactosa sin tener síntomas significativos. Las principales medidas incluyen la leche sin lactosa, administración de suplementos de lactasa, adaptación colónica y/o rifaximina^{[196][197][198]}.

La lactasa, también conocida como B-D-galactosidasa o B-D-galactosidogalactohidrolasa producida por fermentación de cepas de levaduras Kluyveromices fragilis, Saccharomyces lactis, Kluyveromices lactis, Aepergillus niger o Aspergillus oryzae^[199].

El mecanismo de acción de la lactasa de naturaleza transgalactosídica se produce de la siguiente forma: en primer lugar se produce la hidrólisis en la molécula de lactosa en glucosa libre y complejo B-galactosidasa-galactosa. La enzima transfiere galactosil para un receptor, el cual contiene un grupo hidroxilo. Siendo el agua este receptor, la hidrólisis de una molécula de lactosa producirá una de glucosa libre y una de galactosa libre. Siendo otra molécula de lactosa la receptora, se formará un trisacárido, el cual actuará como otro receptor, formando tetrasacáridos. La formación de oligosacáridos es más acentuada en mayores concentraciones de lactosa, y la capacidad de actuación de la lactasa dependerá de la conexión formada^[200].

Dependiendo del fabricante, la lactasa puede presentarse en diferentes concentraciones, definidas por L.A.U (unidad de actividad de la lactasa), UOPNG (unidades de ortonitrofenilgalactosa por gramo) y N.L.U (unidad de lactasa neutra). La actividad máxima de cada una depende del origen microbiológico de fermentación: Kluyveromices lactis - pH 6,60 a 6,80 a 35°C; Aepergillus niger - pH 4,0 a 5,0 a 35°C o Kluyveromices fragilis - pH 6,50 a 7,0 a 40-4 °C.

De acuerdo con varios estudios sistemáticos, la mayoría de los individuos diagnosticados con intolerancia a la lactosa o mala digestión de la lactosa pueden tolerar 12 g de lactosa en una dosis única (especialmente si se ingiere con alimentos) sin presentar síntomas o siendo estos muy leves. Las dosis únicas de 24 g suelen provocar síntomas apreciables. Existen algunos indicios de que muchas personas que no digieren bien la lactosa toleran dosis diarias de entre 20 y 24 g de lactosa siempre y cuando esté distribuida a lo largo de todo el día y se consuma junto con otros nutrientes. Consumir 50 g de lactosa al día induce síntomas en la gran mayoría de los sujetos con mala digestión de la lactosa y muchos de estos síntomas son de carácter severo. Son pocos los estudios con un número reducido de sujetos con mala digestión de la lactosa que hayan señalado padecer síntomas abdominales y diarrea con ingestiones de lactosa por debajo de los 12 g, en algunos casos de entre 3 y 5 g de lactosa. Debido a esta gran variación entre las tolerancias individuales, no es posible definir un umbral único de lactosa para todos los sujetos intolerantes. En algunos sujetos, se ha descrito la aparición de síntomas tras la ingesta de menos de 6 g de lactosa. En resumen, la gran mayoría de los sujetos que no digieren correctamente la lactosa puede tolerar dosis únicas de hasta 12 g de lactosa sin presentar síntomas o siendo estos muy leves y podrían tolerar dosis mayores de lactosa si fueran distribuidas a lo largo del día^[201].

Una alternativa a la dieta baja en lactosa es el uso de enzimas sustitutivas de la lactasa endógena. Existen diversos preparados comerciales que contienen B-galactosidasas de origen bacteriano o fúngico. Los pacientes con intolerancia a la lactosa pueden emplear estas enzimas exógenas cuando prevén una ingesta de lactosa mayor a 10-15 g. Se deben tomar al principio de la comida en una dosis proporcional a la cantidad de lactosa que se prevé ingerir. El principal inconveniente de los preparados enzimáticos es que los pacientes en muchas ocasiones desconocen la cantidad de lactosa que van a ingerir y si es elevada, a pesar de emplear la lactasa, no evitarán la malabsorción. Los estudios realizados con estos preparados en pacientes intolerantes a la lactosa demuestran una clara reducción en el hidrógeno espirado tras una sobrecarga de lactosa^[202].

Lactobacillus acidophilus NCFM

Lactobacillus acidophilus NCFM es una cepa muy bien investigada^[203], siendo la cepa más investigada de la especie acidophilus, que se ha probado extensamente in vitro, también en estudios con animales y en ensayos clínicos en humanos. Hay más de 45 ensayos clínicos sobre esta cepa, un hecho que confirma su posición como una de las mejores cepas probióticas del mundo. Se ha utilizado en una amplia gama de estudios que se centran en su potencial para apoyar muchas áreas de la salud gastrointestinal y general, incluida la función inmune, los trastornos intestinales asociados a los antibióticos y los síntomas del síndrome del intestino irritable^{[204][205][206][207]}.

La cepa L. acidophilus NCFM  se identificó por primera vez cuando se aisló de una fuente humana a principios de los años 70. Su nombre de cepa, NCFM, se deriva de una abreviatura de "North Carolina Food Microbiology", que es el nombre del laboratorio de investigación en North Carolina State University (NCSU) donde se descubrió la cepa por primera vez. El Lactobacillus acidophilus NCFM es denominado también como Lactobacillus acidophilus ATCC 700396, NCK56, N2 y NCFM^{[208][209][210][211]}.

Lactobacillus acidophilus NCFM ha demostrado en múltiples estudios para ayudar a aliviar los síntomas de dolor y las molestias del síndrome de intestino irritable. Los ensayos clínicos pudieron medir una mejora estadísticamente significativa en los síntomas y también determinar el mecanismo de acción por el cual se logró la mejora. Uno de los primeros estudios sobre este aspecto del potencial de la cepa, un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con 26 participantes con síndrome de intestino irritable, produjo resultados interesantes e hizo que se realizaran más investigaciones. Al comienzo del período de prueba, los sujetos recibieron un cuestionario y una prueba de heces, donde se observaron niveles bajos de bacterias beneficiosas y niveles altos de patógenos. Luego se les dio un suplemento que contenía una combinación de bacterias que incluía Lactobacillus acidophilus NCFM, que fue seguido por una segunda evaluación de las pruebas de heces y cuestionarios tomados 4-6 semanas después de tomar el probiótico. Los participantes observaron una mejora del 73% en la hinchazón y del 62% en el dolor y los calambres^[212].

En un estudio de 2007, se determinó un mecanismo de acción potencial para este efecto analgésico. Se demostró que Lactobacillus acidophilus NCFM induce la expresión de los receptores opioides y cannabinoides μ en células epiteliales intestinales, lo que produce un efecto analgésico similar al de la morfina analgésica y produce una reducción mensurable del dolor colónico^[213].

Estudios más recientes parecen haber confirmado este mecanismo de acción, e identificaron que las bacterias realmente se comunican con las células en la pared intestinal y ayudan a modular las señales que están involucradas en la creación de espasmos, aliviando así los calambres y el dolor asociado. Esto se demostró nuevamente en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado, en el que 20 pacientes con síndrome de intestino irritable tomaron Lactobacillus acidophilus NCFM, solo o combinado, dos veces al día durante 3 semanas. Las vías de señalización celular involucradas en los síntomas del síndrome de intestino irritable, como la estimulación de los receptores opioides, se examinaron mediante el examen de muestras de tejido intestinal de cada participante. Los sujetos en ambos grupos informaron una mejoría en los síntomas del síndrome de intestino irritable, pero se observó que solo aquellos suplementados con la cepa única de Lactobacillus acidophilus NCFM tuvieron una disminución significativa en los niveles de las vías de señalización de la percepción del dolor en sus muestras de tejido, lo que sugiere que esta cepa tiene un potencial específico para modular la expresión y la actividad del receptor opioide mu (MOR). Las muestras de tejido intestinal mostraron que L. acidophilus NCFM puede reducir el dolor en el intestino al aumentar la expresión del receptor MOR 40 veces, en comparación con las muestras de tejido antes del estudio^[214].

Este efecto beneficioso se ha explorado aún más recientemente, en un gran ensayo triple ciego, controlado con placebo, que incluyó 391 sujetos que sufrían dolor relacionado con el síndrome de intestino irritable. En este ensayo, los participantes recibieron un suplemento que contenía mil millones de UFC o 10 mil millones de UFC de Lactobacillus acidophilus NCFM  todos los días durante un período de 12 semanas, o un placebo. Ambos grupos probióticos mostraron específicamente una reducción en el dolor intestinal, pero se observó que la dosis más alta de cultivos vivos produjo un resultado más significativo estadísticamente: Lactobacillus acidophilus NCFM a una dosis de 10 mil millones de UFC redujo las molestias en el intestino en más del 30%. la línea de base Este ensayo es particularmente relevante para los pacientes de síndrome de intestino irritable que con frecuencia experimentan espasmos, calambres y dolor abdominal^[215].

Se realizaron otros estudios de importante relevancia obteniendo similares resultados^{[216][217][218][219]}.

La diarrea es un síntoma digestivo perturbador que puede ser desencadenado por una variedad de causas, incluyendo infección bacteriana, infección viral o síndrome de intestino irritable. Los estudios han demostrado que Lactobacillus acidophilus NCFM puede ayudar a aliviar este síntoma. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 243 niños de 12 a 36 meses de edad, se administró Lactobacillus acidophilus NCFM  a sujetos como parte de una formulación de tres cepas. Durante el ensayo de 14 semanas, se observó una reducción estadísticamente significativa en la incidencia y frecuencia de los episodios de diarrea en el grupo de probióticos versus el placebo^[220].

En otro estudio utilizando los sujetos VIH positivos con diarrea, se encontró que una combinación con L. acidophilus NCFM reduce significativamente la frecuencia y el número de deposiciones. Los sujetos habían estado usando previamente loperamida para ayudar a controlar sus síntomas, pero durante el estudio encontraron que también necesitaban usar menos medicamento^[221].

El estreñimiento es un trastorno digestivo generalizado, especialmente en los países occidentales, por lo que el uso de probióticos para ayudar a controlar este síntoma ha sido el foco de un área creciente de investigación. Lactobacillus acidophilus NCFM es una de las cepas bacterianas que ha dado resultados alentadores para el alivio del tránsito lento de las heces. Un estudio reciente investigó este potencial y dio resultados positivos. Los sujetos con estreñimiento se dividieron aleatoriamente en dos grupos y se les dio un yogur cada mañana durante 14 días. Los miembros del grupo de tratamiento recibieron un yogur que contenía una combinación de una fibra soluble con dos cepas probióticas, una de ellas Lactobacillus acidophilus NCFM y los del grupo de control recibieron yogurt natural. Los resultados indicaron que aquellos en el grupo de tratamiento mostraron un tiempo de tránsito del colon significativamente más corto después de dos semanas^[222].

La intolerancia a la lactosa es una de las intolerancias alimentarias más comunes, causada por la incapacidad de digerir la lactosa, un tipo de azúcar que se encuentra principalmente en la leche y los productos lácteos. Esta intolerancia resulta de un déficit de la enzima lactasa, necesaria en el cuerpo para descomponer la lactosa de manera eficiente en formas más simples que luego pueden ser absorbidas más fácilmente en el torrente sanguíneo. Las bacterias Lactobacillus poseen actividad lactasa y, por lo tanto, pueden ayudar a la digestión de la lactosa. Ha habido una pequeña investigación sobre el potencial particular de Lactobacillus acidophilus NCFM  para aliviar los síntomas de la intolerancia a la lactosa. En un pequeño estudio de 1995, nueve de cada diez sujetos intolerantes a la lactosa experimentaron una reducción de los síntomas después de la ingestión de leche que se había inoculado con Lactobacillus acidophilus NCFM, en comparación con cuando consumían leche no inoculada^[223].

Una investigación emergente sugiere un papel para la microbiota gastrointestinal como una parte vital de la respuesta inmune en humanos y en todos los demás vertebrados. Lactobacillus acidophilus NCFM es una de las cepas que se ha estudiado para determinar su papel en la función inmune. Un estudio mostró efectos positivos de Lactobacillus acidophilus NCFM, en inmunoglobulinas séricas en adultos sanos siguientes vacunas, con un aumento en los niveles de IgA en suero y IgM. La inmunoglobulina A (IgA, también conocida como sIgA) es un anticuerpo que se sabe que desempeña un papel vital en la respuesta inmunitaria de las membranas mucosas, y la inmunoglobulina M, o IgM, es el primer anticuerpo que se estimula en la exposición inicial a un antígeno. Aunque el mecanismo preciso por el cual las bacterias pueden afectar estas inmunoglobulinas aún no se conoce completamente, esta es una fuerte indicación de que esta cepa puede modular o tener un efecto positivo en nuestras respuestas inmunitarias^[224]. Estos resultados positivos han impulsado estudios adicionales sobre los efectos de los probióticos en la función inmunológica, y Lactobacillus acidophilus NCFM  también se ha estudiado en combinación con otras cepas. En un estudio doble ciego, controlado con placebo, 326 niños elegibles de 3 a 5 años de edad fueron aleatorizados para recibir placebo, Lactobacillus acidophilus NCFM, o en combinación. Los niños recibieron el suplemento dos veces al día durante un período de 6 meses. Los resultados mostraron una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de síntomas de resfrío, como fiebre, tos y rinorrea (secreción nasal) y el uso asociado de antibióticos en ambos grupos de probióticos en comparación con el grupo de placebo, lo que resultó en menos días de ausencia escolar por enfermedad^[225]. En otro ensayo aleatorio de 47 niños con fiebre del heno (desencadenado por el polen de abedul), se evaluaron los efectos de la misma combinación de probióticos en los síntomas de alergia. Los niños recibieron un suplemento que contenía Lactobacillus acidophilus NCFM, en combinación, o un placebo. En la temporada pico de fiebre del heno, las pruebas revelaron que aquellos que tomaron la combinación de dos probióticos de cepa mostraron una presencia significativamente reducida de eosinófilos (los glóbulos blancos involucrados en el control de alergias) en el área nasal, en comparación con el grupo de placebo. Puede ser importante tener en cuenta que a todos los participantes también se les administraron antihistamínicos orales para aliviar sus síntomas. Esto, sin duda, redujo la posibilidad de observar correctamente un efecto del tratamiento en todos los síntomas de alergia al polen^[226]. Otros estudios relevantes han podido demostrar los mismos resultados^{[227][228][229][230][231][232]}.

Los antibióticos son medicamentos que se usan para tratar infecciones bacterianas; se utilizan habitualmente en todo el mundo para tratar una amplia gama de enfermedades e infecciones, incluidas infecciones del tracto respiratorio, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel y heridas infectadas. Si bien los antibióticos a menudo tienen efectos que pueden salvar vidas, también pueden tener una variedad de efectos secundarios desagradables que incluyen diarrea asociada a los antibióticos^[233]. Los antibióticos pueden tener un efecto indiscriminado, matando a las cepas de bacterias beneficiosas en el cuerpo, así como a aquellas que causan la infección. La flora residente puede tardar mucho tiempo en reequilibrarse después del tratamiento con antibióticos, y debido a que nuestras poblaciones corporales de bacterias benéficas forman una de nuestras defensas contra las cepas patógenas, el tratamiento con antibióticos puede dejar al cuerpo aún más vulnerable a la infección una vez que se completa el tratamiento^[234]. Por lo tanto, los científicos están explorando formas de restaurar rápidamente la microbiota residente después del tratamiento con antibióticos, y se han centrado en el uso de probióticos para ayudar a minimizar los efectos secundarios de los antibióticos. Lactobacillus acidophilus NCFM es una de las cepas que se ha estudiado para este propósito. En uno de estos estudios, un suplemento probiótico que contiene una combinación de cepas incluyendo Lactobacillus acidophilus NCFM fue encontrado para reducir al mínimo la perturbación de la microbiota fecal después del tratamiento antibiótico. El estudio observó a 51 sujetos sanos a los que se había administrado antibióticos y que habían sido asignados al azar para recibir un probiótico o un placebo al mismo tiempo. Los sujetos dieron muestras fecales antes y después del tratamiento para comparar su microbiota intestinal en ambas etapas. Los resultados indicaron que los sujetos en el grupo de probióticos mostraron una alteración menor en su microbiota fecal, que luego regresó más rápidamente al estado de referencia pre-antibiótico.  En otro estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, Lactobacillus acidophilus NCFM se administró en combinación a 111 sujetos sanos, durante y después del tratamiento antibiótico. La microbiota fecal se controló mediante una reacción en tiempo real de la cadena de polimerasa para evaluar los efectos de los probióticos, y se encontró que el consumo de la combinación probiótica condujo a un aumento en los niveles fecales de las especies probióticas. La reducción en las especies de Lactobacilli que se observó en el grupo de placebo no se observó en los grupos de tratamiento con probióticos, y se pensó que el consumo de un probiótico que contenía una cepa de Lactobacillus podría haber ayudado a estabilizar las poblaciones de Lactobacillus en el intestino^[235]. Otros estudios relevantes han obtenido los mismos resultados^{[236][237][238]}.

Existe un creciente interés en el uso de probióticos para ayudar a abordar el crecimiento excesivo de levaduras patógenas, generalmente causada por la familia Candida. Estas levaduras son residentes naturales en el cuerpo humano, y normalmente son controladas por el microbioma indígena; sin embargo, son patógenos oportunistas que pueden proliferar y causar infecciones por hongos si las condiciones son favorables. Hasta la fecha, ha habido una cantidad limitada de investigaciones en esta área, pero Lactobacillus acidophilus NCFM  es una de las cepas bacterianas que ha sido estudiada por sus efectos contra patógenos tales como Candida albicans. Debido a su actividad antimicrobiana contra patógenos intestinales comunes y sus toxinas, se cree que Lactobacillus acidophilus NCFM puede mejorar la composición de la microbiota intestinal, lo que posiblemente conlleve un riesgo reducido de trastornos intestinales y proporciona un efecto protector contra las infecciones sistémicas causadas por patógenos como Candida albicans y Citrobacter^[239]. La investigación ha sido principalmente en forma de estudios murinos (ratones). Uno de estos estudios examinó la forma en la colonización previa con Lactobacillus acidophilus NCFM y otras bacterias probióticas afectadas las respuestas de anticuerpos de ratones inmunodeficientes. El estudio comparó los resultados con las respuestas de anticuerpos producidas por ratones con un tracto alimentario colonizado solo con Candida albicans. Se demostró que, aunque las bacterias probióticas no parecían inducir una fuerte respuesta de anticuerpos a sus propios antígenos, alteraban la respuesta de anticuerpos de los roedores contra Candida albicans^[240].

Fibra soluble

La fibra soluble incluye el almidón resistente, pectinas, gomas, mucílagos, algunas hemicelulosas y polisacáridos no amiláceos de reserva de la planta. Son compuestos muy hidratables que forman geles en el tracto digestivo. A esta característica se deben muchos de sus efectos fisiológicos como son el retraso en el vaciamiento gástrico o el enlentecimiento y disminución de la absorción de ciertos nutrientes en el intestino delgado. Al llegar al colon, sufren un proceso de fermentación por las bacterias allí presentes, produciéndose ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato, butirato). El butirato es utilizado por las células del epitelio intestinal colónico como principal fuente de energía, mientras que el propionato y el acetato son metabolizados en el hígado, pudiendo ser transportados hasta los tejidos periféricos siendo allí utilizados como fuente de energía^[241].

En España, los varones ingieren una media de 21 g. diarios de fibra frente a 18 g. al día las mujeres. Si bien, analizando el contenido de fibra en función de las calorías ingeridas, el consumo relativo es mayor en éstas últimas (10 g/ 1000 kcal frente a 8 g/ 1000 kcal)^[242].

La Asociación Americana de Dietética (ADA) establece el consumo recomendado de fibra en adultos en 25-30 g/día, o 10-13 g. de fibra por cada 1.000 kcal consumidas. Además, la proporción insoluble/soluble debe ser 3/1. Del mismo modo, la Sociedad Española de Nutrición Comunitaria recomienda una ingesta de fibra dietética superior a 25 g/día^[243].

No existe evidencia suficiente para recomendar una cantidad adecuada de fibra en niños menores de dos años. Por el contrario, en los mayores de esta edad se recomienda el consumo de la cantidad de fibra que resulte de sumar 5 g/día a la edad del niño. Existen pocos datos publicados con respecto a las necesidades de fibra en ancianos. Se recomienda, igual que en adultos, el consumo de 10-13 g. de fibra por cada 1.000 kcal. Como los ancianos requieren menos calorías diarias que los adultos jóvenes, la cantidad de fibra total necesaria disminuye.

La fibra se clasifica en función de su comportamiento en contacto con el agua (fibra soluble e insoluble) y de su fermentabilidad (fibras no fermentables, fibras parcialmente fermentables, fibras fermentables). También, podemos dividir la fibra según su estructura en carbohidratos de cadena larga o de cadena corta. Dentro de las fibras solubles, podemos clasificarlas en viscosas (psyllium, betaglucanos, goma guar, salvado de avena) y no viscosas (inulina, maltodextrina, goma guar parcialmente hidrolizada)^[244][245].

El síndrome de intestino irritable es una patología crónica funcional del tracto digestivo que se caracteriza por dolor abdominal y alteraciones del hábito intestinal, en ausencia de enfermedad orgánica. Puede predominar el estreñimiento, la diarrea, o ambos por igual^[246].

El papel de la fibra en el síndrome de intestino irritable ha sido revisado en el metaanálisis de Ford et al^[247], analizando los mismos ensayos clínicos que la Cochrane, muestra una estadísticamente significativa mejoría en los pacientes con síndrome de intestino irritable, independientemente del subtipo.

A pesar de que la etiopatogenia exacta de la enfermedad inflamatoria intestinal es desconocida en la actualidad, se sabe que en el trasfondo de dicha patología existe una respuesta autoinmunitaria exagerada frente a agentes que se encuentran en la luz del intestino, pudiendo tener la microbiota intestinal un importante papel en el desarrollo de esa respuesta inflamatoria. En los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal existe una síntesis disminuida de ácidos grasos de cadena corta (acetato, propionato y butirato principalmente) por parte de la microbiota intestinal presente en el colon. Por ello un aporte adicional de fibra soluble podría facilitar un aumento en la síntesis de estos ácidos grasos deficitarios^[248]. En este sentido, una reciente revisión sistemática de ensayos clínicos^[249] concluyó que la colitis ulcerosa es más sensible al tratamiento con fibra soluble que la enfermedad de Crohn. Esto podría deberse a que la fermentación de la fibra y su consecuente producción de ácidos grasos de cadena corta tienen lugar en el colon, que es donde asienta la inflamación en la colitis ulcerosa. Por el contrario, la enfermedad de Crohn con afectación de tramos más proximales del intestino no se beneficiaría de dicho efecto. Sin embargo, el consumo de fibra soluble durante el brote agudo de colitis ulcerosa podría ser potencialmente perjudicial. La presencia de sangre intraluminal y de un bajo pH en el contexto del brote puede favorecer el crecimiento de bacterias productoras de ácido láctico (Lactobacilli y Streptococci) y la fermentación de la fibra soluble por parte de estas bacterias conllevaría un daño directo sobre la mucosa intestinal^[250].

Con respecto al papel de la fibra insoluble en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, al ser escasamente fermentable, su administración no contribuiría a la producción de butirato. Además, su consumo favorece el aumento del volumen del bolo fecal y esto puede desencadenar una obstrucción intestinal en pacientes que presenten áreas estenóticas (fundamentalmente en enfermedad de Crohn o estenosis a nivel de anastomosis quirúrgicas). Por último la fibra insoluble aumenta el tránsito intestinal y esto no es recomendable en pacientes que, frecuentemente, presentan síntomas de diarrea.

Omega-3

La inflamación es un mecanismo desencadenado por nuestro sistema inmune en respuesta a ciertas agresiones, y tiene funciones esenciales como el proteger al organismo frente a agentes infecciosos, en el caso de infecciones, y el renovar tejidos dañados, en el caso de lesiones. La inflamación está también involucrada directa o indirectamente en la fisiopatología de un sinfín de enfermedades de prácticamente todos los órganos.

Enfermedades gastrointestinales, como la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, donde hay una inflamación anormal de porciones del intestino. Casos como estos se pueden enumerar de prácticamente todos los órganos del cuerpo^[251][252].

Los ácidos grasos poliinsaturados (AGP) de la familia omega-3 (ácido alfa-linolénico, ácido docosahexaenóico y ácido eicosapentaenóico) y omega-6 (ácido linoleico y ácido araquidónico, principalmente) constituyen una familia de nutrientes de gran importancia para el ser humano (hasta esenciales, en el caso del ácido alfa-linolénico y el linoleico), que están involucrados directamente en la generación de la respuesta inflamatoria^[253].

Metabólicamente hablando, los AGP omega-3 (n-3) en general participan en vías metabólicas que tienen como producto final agentes anti-inflamatorios y otros con actividad “neutra”. Por el lado contrario, los AGP omega-6 (n-6) en general participan en vías metabólicas que terminan en la síntesis de agentes pro-inflamatorios. Los AGP n-6 se transforman en acido araquidónico, que a su vez deriva en una familia de metabolitos pro-inflamatorios, como la prostaglandina E-2, que son los que finalmente ejercen el efecto neto pro-inflamatorio de los AGP n-6^[254].

Uno de los aspectos más interesantes del metabolismo de estos nutrientes es que ambas familias de AGP, n-3 y n-6, compiten por las mismas enzimas para avanzar en sus respectivas rutas metabólicas, estas enzimas son las ciclooxigenasas y lipooxigenasas, lo cual tiene implicaciones sobre la respuesta inflamatoria: al existir una concentración tisular de 5 AGP n-3 elevada, se inhibe la transformación de ácido araquidónico derivado de los AGP n-6 en sus metabolitos activos pro-inflamatorios (y viceversa)^[255].

En la dieta promedio del hombre moderno existe una gran discrepancia en la relación de AGP n-6 y n-3 que se ingieren a través de los alimentos. Si bien, no se conoce a ciencia cierta cuál es la relación óptima, se habla de que nuestros antepasados sobrevivían con una dieta que contenía una proporción n-6/n-3 de 1-4:1, en contraste con la dieta promedio del hombre occidental actual, en donde usualmente asciende a más de 15:1^[256].

Muchos de los estudios relacionados con el tema se centran únicamente en la suplementación de AGP n-3 en los individuos del grupo experimental, lo comparan con un grupo placebo y llegan a conclusiones sin siquiera tomar en cuenta la dieta que llevaban estos individuos. Se le debe de dar más relevancia a la dieta y a la proporción n-6/n-3 de la dieta: basta con conocer el metabolismo de estas moléculas para saber porque los efectos positivos que se buscan con la suplementación de n-3 podrían verse mermados si en los tejidos del individuo hay una gran concentración de n-6^[257][258].

Glutamina

La Glutamina, clasificada anteriormente como no esencial debido a que es sintetizada “de novo” en muchos tejidos, hoy se considera como semiesencial particularmente en condiciones en las que las necesidades sobrepasan su tasa de síntesis y utilización. Existe evidencia fisiológica y bioquímica que citan a la Glutamina como fuente de energía para la función intestinal y de los linfocitos. Además, por su metabolismo y características, es considerado el aminoácido más versátil de la fisiología humana, y de ahí su importancia como nutrimento. En situaciones de estrés metabólico, su demanda aumenta por lo que es necesario suplementar en cantidades adecuadas y corregir su deficiencia para prevenir posibles complicaciones. Estructura química La Glutamina es un aminoácido polar sin carga. Al igual que el resto de los aminoácidos, está formada por un grupo carboxilo, un grupo amino libre, un átomo de hidrógeno y una cadena lateral. En la cadena lateral se encuentra un grupo amino, por lo que la Glutamina posee dos átomos de nitrógeno en total^[259].

El tracto gastrointestinal del hombre está colonizado por una gran variedad de microorganismos llamado comúnmente flora intestinal. La barrera intestinal tiene la función de modular la entrada de gérmenes, toxinas y otras macromoléculas desde el lumen intestinal a la sangre o la linfa. Sin embargo, en pacientes graves la traslocación de gérmenes y toxinas es evidente, provocando consecuencia como la sepsis^[260]. Desde los trabajos hechos por Windmueller y Spaeth, la Glutamina ha sido considerada esencial para la integridad de las funciones de la mucosa intestinal^[261]. Experimentos en animales sometidos a ayuno apoyan la hipótesis de que la atrofia de la mucosa intestinal es la causante de la translocación bacteriana, que se agrava aún más en situaciones de estrés metabólico^[262]. El glutamato y prolina provenientes de la dieta pueden sustituir la generación de energía y síntesis de aminoácidos realizados por la Glutamina. Además, las células de la mucosa pueden sintetizar Glutamina en caso de ausencia^[263]. La Glutamina ha demostrado que regula la expresión de ciertos genes implicados en el ciclo celular, en la biosíntesis de proteínas y en el proceso de organización del citoesqueleto^[264]. Su suplementación previene la apoptosis espontánea inducida por citoquinas en células intestinales de ratones mediante formación de glutatión^[265][266].

El riesgo de desnutrición es una característica común de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal^[267], y uno de los muchos nutrimentos que pueden verse afectados es la Glutamina. La Glutamina es la principal fuente de alimento para los enterocitos. Los estudios sobre los posibles efectos benéficos de la Glutamina han resultado contradictorios. En un estudio de Lecleire y colaboradores, se concluyó que la suplementación de Glutamina-Arginina reduce la producción de las citoquinas, TNF-alfa e interleucina 6 y 8 en células de biopsia colónica de pacientes con enfermedad de Crohn activa^[268].

En colitis ulcerosa la Glutamina, junto con los medicamentos habituales de tratamiento, han demostrado ser una opción para estos pacientes. Tan y colaboradores estudiaron el efecto del tratamiento con enema de retención en combinación con Glutamina, glucocorticoides más metronidazol en colitis ulcerativa activa, y concluyeron que dicho tratamiento disminuía aún más la sangre en heces, dolor abdominal y sangrado de la mucosa en comparación del tratamiento sin Glutamina^[269]. Hay que mencionar que por lo general en pacientes con Crohn el metabolismo de la Glutamina no se encuentra alterado y su suplementación sólo se debe administrar como tratamiento para los síntomas de la enfermedad^[270]. Otros estudios muestran un posible beneficio de la Glutamina en la NPT al aumentar las concentraciones plasmáticas de inmunoglobulinas, mejorar el balance nitrogenado y el curso de la enfermedad^[271][272]. Por el contrario, Shinozaki y colaboradores observaron en modelos animales un incremento en la inflamación colonica en colitis ulcerativa cuando se les suplementó Glutamina a su dieta^[273]. Además, las fórmulas enterales enriquecidas con Glutamina no han demostrado descenso de la actividad inflamatoria ni a la mejoría en los parámetros clínicos ni antropométricos comparado con fórmulas sin Glutamina^[274][275].

Lavandula angustifolia

La lavanda es una planta aterciopelada que pertenece a la familia de labiados y su nombre en lengua latina quiere decir "lavar", es conocida desde la antigüedad por sus calidades aromáticas y terapéuticas. Sus principios activos conocidos son el aceite esencial de lavanda que contiene alcoholes terpénicos, y en especial linalol, siendo conocida por sus propiedades sedativas, antiespasmódicas y antisépticas^[276].

Bifidobacterium longum ES1

Los microorganismos en el intestino humano actúan en simbiosis para modular diferentes funciones, como la estimulación-regulación de la inmunidad innata epitelial, la exclusión competitiva de patógenos y la producción de metabolitos importantes (es decir, carbohidratos, vitaminas y ácidos grasos de cadena corta^{[277][278][279]}.

Las bifidobacterias producen ácido láctico como un producto final metabólico importante de la fermentación de carbohidratos y muestran una mayor tolerancia a la acidez. Además de tener aplicaciones importantes en la industria alimentaria, las bifidobacterias pueden tener efectos beneficiosos para la salud como adyuvantes para disminuir el desequilibrio de microbiota intestinal inducido por el uso de antibióticos o por condiciones patológicas, particularmente la enfermedad inflamatoria intestinal^{[280][281][282][283][284]}.

Los probióticos se definen como “microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio de salud al huésped” según el consenso de un grupo de expertos multinacionales de científicos convocado en 2001 por la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO). Al comprender el mecanismo de acción de las cepas bacterianas que actúan como probióticos, sería posible definir no solo una terapia específica y eficiente, sino una terapia individual personalizada para mejorar los síntomas de la enfermedad específica y también restaurar el funcionamiento básico del intestino. Para este propósito, las bifidobacterias son los probióticos más utilizados en humanos.

La eficacia de algunos probióticos para mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se ha informado recientemente. La microbiota intestinal humana confiere una multitud de funciones importantes al huésped, como ayudar en la digestión o proteger de la penetración de microbios patógenos. Además, el desequilibrio o disbiosis microbiana, que se caracteriza por un aumento en las bacterias dañinas y una reducción en los niveles de bacterias beneficiosas, se asocia comúnmente con enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal pues es una patología ubicada en áreas donde hay altas concentraciones de bacterias^{[285][286][287][288][289][290][291][292][293]}.

Existe evidencia de que las bacterias entéricas comensales y sus productos crean un entorno local que afecta el curso de la enfermedad inflamatoria intestinal. Estas altas concentraciones bacterianas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal se caracterizan por una disminución en el número de bifidobacterias y un aumento en el número de E. coli , coliformes y bacteroides en el colon. En este sentido, los probióticos podrían aumentar la biodiversidad intestinal y mejorar los síntomas de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Los probióticos que pueden suprimir la inflamación y / o activar la inmunidad innata podrían usarse dentro de estrategias terapéuticas para restaurar la microbiota intestinal del huésped^{[294][295][296]}.

Una dieta individualizada junto con el uso de un probiótico adecuado puede ser la mejor estrategia para mejorar la calidad de vida de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. El conocimiento específico de los mecanismos de acción de los probióticos sería una herramienta útil para diseñar una terapia eficiente y específica para mejorar los síntomas específicos de la enfermedad en la enfermedad inflamatoria intestinal. Algunos de los mecanismos propuestos por los cuales los probióticos pueden ejercer efectos beneficiosos son la producción de ácidos grasos de cadena corta y lactato, que inhiben el crecimiento de organismos potencialmente patógenos y tienen un efecto antiinflamatorio en el intestino; el aumento del tiempo de tránsito por el flujo neto de agua de la sangre a la luz intestinal, que influye en la adherencia de las bacterias a la pared intestinal; y la producción reducida de sustancias nocivas que pueden contribuir a la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal^[297].

Una función de barrera epitelial alterada contribuye a la inflamación intestinal. Además, la microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en la maduración de las respuestas inmunes innatas y adaptativas del huésped. La regulación de la respuesta inmune del huésped por parte de la microbiota podría involucrar receptores tipo Toll (TLR), ya que estos receptores también han demostrado ser un vínculo importante entre la inmunidad innata y adaptativa a través de su presencia en células dendríticas y células epiteliales intestinales^{[298][299][300][301]}.

La inducción de tolerancia o inflamación intestinal depende de la capacidad del huésped para distinguir entre invasores patógenos y organismos inofensivos residentes. En la enfermedad inflamatoria intestinal, los pacientes parecen perder la tolerancia humana normal a las bacterias comensales y su respuesta inmune está regulada al alza^[302][303]. Así pues, una cepa bacteriana probiótica específica podría mejorar el estado del intestino al facilitar las funciones de barrera epitelial, inhibir la inflamación de la mucosa mediada por células T reg y aumentar la producción de IL-10 y TGF- β . Esta reducción de la inflamación puede prevenir la colitis.

Varios estudios clínicos se han realizado con Bifidobacterium longum que han evidenciado mejoras significativas en los resultados clínicos con reducciones tanto en el CDAI como en las puntuaciones histológicas y fue eficaz en la introducción de bacterias beneficiosas en el tracto gastrointestinal en pacientes de Crohn, modulando así la composición de las especies de la biopelícula de la mucosa en el intestino grueso. Además, se ha comprobado que inhibe la secreción mucosa de TNF- α y reduce la liberación de TNF- α e IL-8 en comparación con el tejido inflamado^[304][305].

En estudios celulares de mucina y Caco-2 se determinó la adhesión de Bifidobacterium longum CECT 7347 comprobándose que reduce la respuesta inflamatoria mediada por interleucina -1β^[306]. En otro estudio realizado sobre células epiteliales intestinales se comprobó como Bifidobacterium longum CECT 7347 modifica las respuestas inflamatorias de las células epiteliales intestinales^[307].

Otro estudio con Bifidobacterium longum CECT 7347 estudió si la cepa podía ejercer efectos protectores en un modelo animal de enteropatía inducida. Los efectos de esta bacteria se evaluaron en ratas recién nacidas demostrándose que atenúa la producción de citoquinas inflamatorias y la respuesta inmune mediada por células T CD4 +^[308].

En un estudio realizado en ratas para evaluar los efectos de la administración oral de Bifidobacterium longum CECT 7347 sobre las alteraciones en la deposición hepática de hierro y en la concentración de hemoglobina, en los receptores de transferrina hepática (TfR)-2, IL-6, TNF-α y en la expresión de hepcidina (Hamp) (ARNm), así como en la producción de péptidos activos de hepcidina se demostró que las concentraciones plasmáticas de péptidos activos de Hamp aumentaron significativamente en comparación con los controles. Se calcularon correlaciones significativas entre la expresión de Hamp y el contenido de hierro en el hígado y las concentraciones de hemoglobina^[309].

Un estudio para comprobar los efectos de Bifidobacterium longum CECT 7347 sobre la microbiota intestinal demostró las modificaciones beneficiosas^[310] y redujo las condiciones inflamatorias^[311].

Los estudios en humanos específicos con B. longum CECT 7347 (10⁹ unidades formadoras de colonias) o placebo (excipientes) diariamente durante 3 meses han demostrado que reduce los números del grupo Bacteroides fragilis y el contenido de sIgA en heces en comparación con la administración de placebo lo que mejora la composición de la microbiota intestinal y mejora la respuesta inmunitaria^[312].

Adaptógeno

El concepto de adaptógeno ya tiene más de 60 años y ha sido revisado a fondo en relación con la fisiología, la farmacología, la toxicología y los posibles usos en la medicina y la farmacosanación^[1]. Originalmente definidas como sustancias "que aumentan la resistencia a un amplio espectro de factores dañinos (estresantes) de diferente naturaleza física, química y biológica"^[2], los adaptógenos se consideran "reguladores metabólicos, que aumentan la capacidad de un organismo para adaptarse a los factores ambientales y evitar el daño causado por dichos factores"^[3]. Algunas plantas adaptogénicas han sido utilizadas en la medicina tradicional china y en el Ayurveda durante siglos para promover la salud física y mental, mejorar los mecanismos de defensa del cuerpo y aumentar la longevidad.  El concepto reduccionista de una visión de la acción de los medicamentos basada en un solo receptor^[4] parece ser insatisfactorio para los adaptógenos. El mecanismo ortésico o modelo alostérico permisivo de antagonismo agonista-dependiente, tal como se aplica a la teoría del receptor de la acción del fármaco, está limitado por la suposición de que sólo un receptor está involucrado en la actividad farmacológica de los adaptógenos. Además, estos modelos no consideran la posibilidad de que los adaptógenos modulen la expresión del receptor a través de otros mecanismos. Sin embargo, los adaptógenos exhiben una acción multiobjetivo y el uso compartido de un número de receptores diferentes, incluyendo receptores para corticosteroides, mineralocorticoides, progestina, estrógeno, serotonina (5-HT), N-metil-d-aspartato, y acetilcolina nicotínica, receptores tirosina cinasas, y muchos receptores G acoplados a la proteína^[5].  Por lo tanto, la posibilidad de que numerosas interacciones en red molecular (con regulación de la retroalimentación de los sistemas neuroendocrino e inmunológico) contribuyan a la respuesta farmacológica general y den lugar a un antagonismo dependiente de los agonistas es la más adecuada para comprender los mecanismos de acción de los adaptógenos. Por lo tanto, la farmacología de los adaptógenos es un ejemplo típico de la farmacología en red^[6][7].  La farmacología en red tiene el potencial de proporcionar tratamientos para enfermedades complejas, afecciones crónicas y síndromes, incluyendo su evolución fisiopatológica, donde los enfoques convencionales a menudo han sido decepcionantes^[8][9][10]. Las respuestas al estrés adaptativo incluyen varias etapas e involucran múltiples redes moleculares en las que los receptores interactúan con los adaptógenos.

Withania somnifera, también conocida como Ashwagandha, ginseng indio y cereza de invierno, ha sido una hierba importante en los sistemas médicos ayurvédicos e indígenas durante más de 3.000 años. Históricamente, la planta se ha utilizado como afrodisíaco, tónico hepático, agente antiinflamatorio, astringente y, más recientemente, para tratar bronquitis, asma, úlceras, emaciación, insomnio y demencia senil. Los ensayos clínicos y la investigación en animales apoyan el uso de Ashwaganda para la ansiedad, los trastornos cognitivos y neurológicos, la inflamación y la enfermedad de Parkinson. Las propiedades quimiopreventivas de Ashwaganda lo convierten en un complemento potencialmente útil para los pacientes que se someten a radiación y quimioterapia. Ashwaganda también se utiliza terapéuticamente como un adaptógeno para pacientes con agotamiento nervioso, insomnio y debilidad debido al estrés, y como estimulante inmunológico en pacientes con recuentos bajos de glóbulos blancos.

Ashwagandha es un pequeño arbusto leñoso de la familia de las Solanáceas que crece unos dos pies de altura. Se puede encontrar creciendo en África, el Mediterráneo y la India. Como resultado de este amplio rango de crecimiento, existen considerables variaciones morfológicas y quimiotípicas en términos de especies locales. Sin embargo, los alcaloides primarios de las especies silvestres y cultivadas parecen ser los mismos. Las raíces son la parte principal de la planta utilizada terapéuticamente. Los frutos de color rojo brillante se cosechan a finales del otoño y las semillas se secan para plantarlas en la primavera siguiente.

El porcentaje de alcaloides en las raíces oscila entre 0,13 y 0,31%. Las raíces de Withania somnifera son de naturaleza alterativa, afrodisíaca, desobstruyente, diurética, narcótica, sedante y restauradora. La actividad farmacológica de la raíz se atribuye a los alcaloides y esteroides lactonas. Se ha informado de que el contenido total de alcaloides en las raíces de los tipos indios varía entre 0,13 y 0,3, aunque en otros lugares se han registrado rendimientos muy elevados (hasta el 4,3%). Muchos alcaloides bioquímicos heterogéneos, incluyendo colina, tropanol, pseudotopanol, cuscocina, 3- tigioyloxytropana, isopelletierina y varias otras lactosas esteroides. Se han aislado 12 alcaloides, 35 withanolides y varios sitoindósidos de las raíces de la planta. Un sitoindósido es un componente biológicamente activo conocido como withanolide que contiene una molécula de glucosa en carbono 27. La actividad farmacológica del ginseng indio se ha atribuido a dos withanolides principales, con ohaferina A y withanolide D. Se ha informado que la withaferina A es terapéuticamente activa con withanolide presente en las hojas. Además de alcaloides, las raíces contienen almidón, azúcares reductores, glucósidos, dulcitol, lápiz, un ácido y un compuesto neutro. Los aminoácidos reportados desde las raíces incluyen ácido aspártico, glicina, tirosina, alanina, ácido glutámico y cisteína^[11].

Los efectos cerebrales de Ashwagandha sobre el cerebro son a partir de  GABA y tiene actividad mimética con efecto ansiolítico; inhibiendo la colinesterasa y por lo tanto reteniendo acetilcolina por más tiempo; disminución de la tolerancia a los efectos analgésicos de la morfina e inducción del crecimiento del axón y de la dendrita, resultando en la regeneración de la neuritis y la reconstrucción sináptica.

Los withanolides sirven como precursores hormonales importantes que pueden convertirse en hormonas fisiológicas humanas según sea necesario. Se cree que Ashwagandha es anfotérico; es decir, puede ayudar a regular procesos fisiológicos importantes. La teoría es que cuando hay un exceso de cierta hormona, el precursor de la hormona vegetal ocupa los sitios receptores de la membrana celular de modo que la hormona real no puede adherirse y ejercer su efecto. Si el nivel hormonal es bajo, la hormona vegetal ejerce un pequeño efecto. Ashwagandha también se considera un adaptógeno, que facilita la capacidad de resistir a los factores estresantes, y también tiene propiedades antioxidantes. Otros estudios han demostrado que la Ashwaganda tiene un efecto inmunoestimulador.

En un estudio en animales que evaluó las acciones ansiolíticas y antidepresivas de Ashwagandha en comparación con los productos farmacéuticos comúnmente prescritos, se administró un extracto de la raíz por vía oral a las ratas una vez al día durante cinco días. Los resultados se compararon con un grupo administrado con lorazepam benzodiazepina para la actividad ansiolítica y con el antidepresivo tricíclico imipramina para la investigación de antidepresivos. Tanto el grupo de Ashwagandha como el grupo de lorazepam demostraron niveles cerebrales reducidos de un marcador de ansiedad clínica. Ashwagandha también mostró un efecto antidepresivo comparable al inducido por la imipramina en las pruebas de "desesperación conductual" e "impotencia aprendida" inducidas por la natación forzada^[12]. Otros estudios similares confirman estos resultados, dando apoyo al uso de Ashwagandha como un adaptógeno antiestrés^[13][14][15].

El estrés crónico puede resultar en un número de condiciones fisiológicas adversas incluyendo déficit cognitivo, inmunosupresión, disfunción sexual, ulceración gástrica, irregularidades en la homeostasis de la glucosa, y cambios en los niveles de corticosterona en plasma. En un modelo de rata de estrés crónico se compararon los extractos de Withania somnifera y Panax ginseng por su capacidad para atenuar algunos efectos del estrés crónico. Ambos productos botánicos fueron capaces de disminuir el número y la gravedad de las úlceras inducidas por el estrés crónico, revertir la inhibición inducida por el estrés crónico del comportamiento sexual masculino e inhibir los efectos adversos del estrés crónico sobre la retención de las tareas aprendidas. Ambos botánicos también revirtieron la inmunosupresión inducida por el estrés crónico, pero sólo el extracto de Withania aumentó la actividad de los macrófagos peritoneales en las ratas. La actividad del extracto de Withania fue aproximadamente igual a la actividad del extracto de Panax ginseng. Withania somnifera, sin embargo, tiene una ventaja sobre el Panax ginseng en el sentido de que no parece provocar el síndrome de abuso de ginseng, una afección caracterizada por presión arterial alta, retención de agua, tensión muscular e insomnio^[16].

Las raíces de la planta Withania somnifera Dunal (familia, Solanaceae), conocida como Ashwagandha en Ayurveda se clasifican como rasayanas, un grupo de medicamentos derivados de plantas que tienen fama de promover la salud y la longevidad al aumentar las defensas contra las enfermedades, detener el proceso de envejecimiento, revitalizar el cuerpo en condiciones debilitadas, aumentar la capacidad del individuo para resistir los factores ambientales adversos y crear una sensación de bienestar mental^[17].

Las propiedades atribuidas a las rasayanas ayurvédicas son notablemente similares a las que se dice que están presentes en los adaptógenos que parecen aumentar la resistencia inespecífica del cuerpo contra diversos factores estresantes y ayudar a promover los estados físicos y mentales del individuo^[18].

Varias investigaciones anteriores han indicado que Withania somnifera tiene un perfil de actividad que está en consonancia con la actividad antiestrés y antioxidante. Así, Withania somnifera, o sus principales principios activos, tienen acciones antiinflamatorias, antitumorales y de sensibilización radioactiva y suprimen la toxicidad por ciclofosfamida^{[19][20][21][22]}.

Asimismo, se ha demostrado que los principios activos de Withania somnifera, que comprenden los sitoindósidos VII-X y Withaferin-A, tienen una actividad antiestrés significativa contra modelos agudos de estrés experimental, acciones inmunomoduladoras, inhibición de los déficits cognitivos en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, actividad antioxidante en áreas cerebrales de ratas y acción ansiolítica-antidepresiva en ratas^{[23][24][25][26][27][28]}.

También se informó que Withania somnifera tiene efectos significativos sobre las funciones de los neurotransmisores del cerebro de las ratas^[29]. Un estudio, usando un modelo experimental de estrés crónico, reportó que hubo un agotamiento significativo de las enzimas oxidantes de barrido de radicales libres y un aumento en la peroxidación de lípidos en la corteza frontal de las ratas y en el estriado que podría revertirse mediante la administración subcrónica de glicocowithanolides de Withania somnifera^[30].

Estudios recientes han demostrado que el estrés crónico impredecible, similar al utilizado en la presente investigación, puede inducir intolerancia a la glucosa, úlceras gástricas, aumento de los niveles de corticosterona en plasma, depresión conductual, déficits cognitivos, disfunción sexual masculina e inmunosupresión, asociadas con un aumento del estrés oxidativo y perturbaciones significativas en los niveles de monoamina en diferentes áreas del cerebro de ratas^[31][32][33].

Estos efectos fisiológicos y bioquímicos del estrés crónico fueron inhibidos por una formulación poli-herbal que contiene Withania somnifera. Se ha postulado que el estrés está involucrado en la etiopatogénesis de una gran variedad de enfermedades, que van desde trastornos psiquiátricos como la depresión y la ansiedad, la inmunosupresión, los trastornos endocrinos como la diabetes mellitus, la disfunción sexual masculina, las disfunciones cognitivas, la úlcera péptica, la hipertensión y la colitis ulcerosa. Los ansiolíticos benzodiazepínicos, a pesar de tener una actividad antiestrés significativa contra modelos agudos de estrés, no han demostrado ser efectivos contra los efectos adversos inducidos por el estrés crónico sobre la inmunidad, el comportamiento, la cognición, la úlcera péptica y la hipertensión. Además, estos fármacos tienen efectos adversos sobre el feto durante el embarazo y sobre el recién nacido durante la lactancia^[34][35][36].

El Panax ginseng ha sido ampliamente utilizado como un adaptógeno para la terapia de los trastornos de estrés. Sin embargo, ahora se sabe que induce varios efectos adversos como el "síndrome de abuso de ginseng" en el uso prolongado^[37]. Dado el creciente reconocimiento de que el estrés crónico, particularmente cuando el individuo es incapaz de lidiar con el factor estresante, puede subyacer a la creciente incidencia de trastornos físicos y mentales relacionados con el estrés, existe la necesidad de un adaptógeno antiestrés efectivo. La respuesta probablemente se encuentra en los rasayanas ayurvédicos, el más prometedor de los cuales es Withania somnífera.

La actividad ansiolítica y antidepresiva del extracto de raíz de alcohol y glicowitanolides aislados, sitoindósidos, y withaferin A ha sido demostrada en modelos animales de depresión y ansiedad. El extracto de raíz de Withania somnifera produce sedación, reducción de la actividad locomotora, potenciación del sueño inducido por tiopentistas, reducción de catecolaminas y acetilcolina con un aumento de la histamina y la serotonina en el tejido cerebral de ratones, y un retraso en las convulsiones inducidas por semicarbazida y pentilenetetrazol^[38][39].

Es posible que la actividad GABAérgica sea el mecanismo para mejorar las disfunciones de la señalización GABAérgica, como en los trastornos de ansiedad e insomnio^[40]. Siete estudios clínicos han descrito a Withania somnifera como un adaptógeno seguro y efectivo para el tratamiento de afecciones neuropsiquiátricas relacionadas con el estrés: ansiedad y trastorno bipolar.

Se han descrito los efectos ansiolíticos de cinco preparados de Withania diferentes de cinco estudios clínicos con un total de 157 pacientes. Tres de estos fueron ensayos doble ciego, aleatorios controlados con placebo, con puntuaciones de calidad de 2 a 3 de 5. Las limitaciones de los estudios incluyen detalles insuficientes con respecto a la preparación del extracto, la administración del tratamiento y los procedimientos de asignación al azar. El mejor estudio (puntuación de calidad 4), un ECA doble ciego de 8 semanas, utilizó un extracto de agua, 250-500 mg/día de Withania (Sensoril), en 60 sujetos con trastorno bipolar^[41]. En comparación con los sujetos de control, los sujetos que tomaron Withania somnifera tuvieron un rendimiento significativamente mejor en tres tareas cognitivas: amplitud de dígitos hacia atrás (P=0,035), tiempo de respuesta neutral de los flancos (P=0,033) y respuesta cognitiva social de la prueba de agudeza emocional de Penn (P=0,045). Otras pruebas cognitivas no fueron significativamente diferentes entre los grupos. Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos. Estos resultados alentadores necesitan ser confirmados en ensayos clínicos de productos estandarizados.

Un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo examinó la seguridad y eficacia de una alta concentración de extracto de espectro completo (KSM-66) de raíz de Ashwagandha para reducir el estrés y la ansiedad en 64 adultos con antecedentes de estrés crónico. El estudio demostró que el extracto de Ashwagandha KSM-66 redujo significativamente las sensaciones de estrés, depresión, ansiedad e incrementó significativamente el bienestar general después de 60 días en base a tres conjuntos diferentes de escalas de estrés (p< 0.0001).  Además, hubo una disminución estadísticamente significativa en los niveles de cortisol en suero después de 60 días (p< 0,0006). Hubo unos pocos informes de efectos adversos tanto en el grupo de placebo como en el de tratamiento, como náuseas, estreñimiento y somnolencia. La dosis de KSM-66 Ashwagandha fue de 600 mg estandarizada a por lo menos 5% de withanolides^[42].

Un ensayo similar doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo evaluó la seguridad y eficacia de un extracto estandarizado de raíz de Ashwagandha para el control del peso corporal en 52 adultos que experimentaban estrés crónico. KSM- 66 La raíz Ashwagandha fue efectiva para disminuir varios síntomas psicológicos y físicos de estrés crónico. Hubo cambios estadísticamente significativos desde el inicio hasta las cuatro y ocho semanas en las medidas de resultado primarias, como varias puntuaciones del cuestionario, niveles séricos de cortisol, peso corporal e índice de masa corporal (IMC). La disminución del IMC y del peso corporal puede ser el resultado de la disminución de los niveles de cortisol, ya que no se evaluó el historial de la dieta. La reducción de la puntuación de estrés percibido (PSS) 5 fue del 22,1% en la cuarta semana (p = 0,0025) y del 32,7% en la octava semana (p < 0,0001). La diferencia entre las reducciones medias de los niveles séricos de cortisol en los grupos de tratamiento y de placebo se observó después de la cuarta semana (p = 0,0328) y la octava semana (p = 0,0019) de tratamiento. Sin embargo, no hubo cambios positivos estadísticamente significativos con respecto al valor inicial de la presión arterial, la frecuencia respiratoria y la frecuencia del pulso^[43].

Un estudio doble ciego controlado por placebo examinó la eficacia de 500 mg de Ashwagandha en 39 pacientes diagnosticados con trastorno de ansiedad ICD-10. A las seis semanas, varios pacientes más cumplieron con los criterios de respuesta ansiolítica en el grupo de fármacos (88,2%) en comparación con el grupo de placebo (50%), lo que fue estadísticamente significativo (p < 0,026). La hierba fue bien tolerada y no causó más efectos adversos que el placebo^[44].

Un estudio prospectivo, doble ciego, multidosis, controlado con placebo, cruzado con 26 hombres sanos, de 20 a 35 años de edad, a quienes se les dio dos cápsulas dos veces al día, por la mañana y por la noche, para evaluar el efecto del extracto acuoso estandarizado de Withania somnifera en las pruebas de rendimiento cognitivo y psicomotor en participantes humanos sanos. El estudio mostró una mejora significativa en el tiempo de reacción en 5 de las 6 pruebas de rendimiento psicomotor. Withania somnifera aporta cambios significativos en las funciones neurológicas de referencia, ya que los Sitoindósidos VII- X y la Withaferina A (glicovitanolidos) aumentan la capacidad de la acetilcolina cortical muscarínica, con una modulación de la neurotransmisión colinérgica^[45].

Un estudio clínico comparativo doble ciego controlado por placebo de los efectos de Withania somnifera, Panax ginseng y placebo sobre el desempeño psicomotor en 30 participantes sanos concluyó que hubo una mejoría significativa en la función sensomotora, el tiempo de reacción auditiva y la capacidad aritmética mental^[46].

Los diversos trabajos de investigación muestran que el estrés es la causa de muchas enfermedades que amenazan la vida. Por lo tanto, con el apoyo de los diferentes estudios mencionados anteriormente, Ashwaganda puede ser utilizado eficazmente para prevenir las complicaciones de las reacciones de estrés a través de su actividad adaptogénica. El alcance de la eficacia de Ashwaganda puede extenderse a muchas enfermedades inducidas por el estrés, como los trastornos del estado de ánimo, las enfermedades autoinmunes, los trastornos del estilo de vida, los trastornos endocrinos e incluso la malignidad.

Recientemente se ha realizado un estudio con un extracto acuoso estandarizado de las raíces y hojas de Withania somnifera para examinar el impacto de la suplementación en las adaptaciones de entrenamiento de fuerza demostrándose que una dosis de 500 mg mejora la fuerza de la parte superior e inferior del cuerpo, apoya una distribución favorable de la masa corporal y es bien tolerada clínicamente en hombres recreativamente activos durante un período de entrenamiento y entrenamiento de resistencia de 12 semanas^[47].

Ashwagandha es generalmente seguro cuando se toma en el rango de dosis prescrito^[48]. Se ha demostrado que las dosis mayores causan malestar gastrointestinal, diarrea y vómitos. Una dosis típica de Ashwagandha es de 3-6 gramos diarios de la raíz seca, 300-500 mg de un extracto estandarizado que contiene 1,5 por ciento de withanolides, o 6-12 ml de un extracto fluido 1:2 por día.