En el actual panorama de la salud global, la resistencia a los antibióticos emerge como una amenaza que compromete la efectividad de los tratamientos existentes, poniéndonos en riesgo de retroceder a la era pre-antibiótica. El concepto “One Health” (una sola salud) destaca la interconexión entre la salud humana, animal, y ambiental, resaltando que la resistencia a antibióticos es un problema que requiere un enfoque colaborativo y multidisciplinar. En este contexto, una investigación realizada en la Facultad de Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid, en colaboración con el Centro Nacional de Biotecnología, arroja luz sobre nuevas funciones de los integrones, unas plataformas genéticas que funcionan como “bibliotecas” para las bacterias, donde pueden guardar y recoger genes útiles (denominados cassettes), como los de resistencia a los antibióticos, y usarlos cuando sea necesario para adaptarse y sobrevivir en diferentes condiciones. Los integrones son frecuentemente observados en cepas bacterianas multirresistentes a antibióticos procedentes de aislados clínicos, tanto humanos como veterinarios, y juegan un papel importante en la diseminación de los genes de resistencia.

 

Algunos integrones, como los presentes en bacterias del género Vibrio (género bacteriano involucrado en infecciones como el cólera) son conocidos como “Superintegrones” y son auténticas estructuras masivas que contienen cientos de cassettes. La mayoría de éstos contienen genes de función desconocida, y generalmente se cree que no se expresan debido a la ausencia de un promotor de su expresión, es decir, de un “interruptor” que dice cuándo y cómo debe activarse el gen para que pueda producir las proteínas necesarias.

 

En este estudio, publicado en la revista Nucleic Acid Research y liderado por el grupo de José Antonio Escudero del Departamento de Sanidad Animal y miembro del grupo Vigilancia Sanitaria Veterinaria de la UCM, se identificaron 30 cassettes pertenecientes a 4 especies del género Vibrio que no contenían genes codificantes (cassettes “vacíos”), es decir, no producían proteínas. La pregunta que surgió fue: ¿qué funciones tienen estos cassettes si no es la de producir proteínas? La hipótesis planteada sugirió que podrían actuar como elementos reguladores, sirviendo de promotores de la expresión de genes adyacentes, es decir, promoviendo la expresión de genes que previamente estaban apagados (no se traducían a proteínas). Para contrastar la idea, se diseñó un sistema reportero que nos permite “ver” qué sucede dentro de las células. Este sistema está basado en proteínas fluorescentes y es capaz de detectar si los cassettes “vacíos” tienen secuencias promotoras desconocidas hasta el momento. Sorprendentemente, al introducir estos cassettes “vacíos” en el sistema reportero diseñado por nosotros, se observó que muchos de ellos aumentaban los niveles de fluorescencia, indicando producción de proteínas fluorescentes y por tanto actividad promotora. Además, este estudio reveló que el Superintegrón de Vibrio cholerae, en lugar de ser una “biblioteca” genética silenciosa como se creía, estaba expresando una parte importante de sus genes, revelando la presencia de promotores, desconocidos hasta el momento, a lo largo de su estructura.

 

Lo más impactante de este trabajo fue descubrir que los cassettes con promotores internos aumentaban significativamente la resistencia a antibióticos cuando se situaban “delante” de un gen de resistencia, tanto en la cepa de origen Vibrio cholerae, como en otra bacteria no relacionada con ésta, como es la conocida Escherichia coli a la que le introdujeron estos cassettes promotores. Esto plantea preocupaciones sobre la transferencia de estos cassettes entre especies, ya que podría tener serias consecuencias en la resistencia a antibióticos y en su propagación. Sin embargo, en determinadas condiciones experimentales, algunos de los cassettes testados tenían la capacidad de silenciar el gen de resistencia, es decir, haciendo lo contrario: volviendo a las bacterias sensibles al antibiótico. Este descubrimiento agrega un giro inesperado, ya que revela la capacidad de estos cassettes para modular activamente la expresión génica en ambos sentidos, así como la resistencia a antibióticos.

 

En resumen, los cassettes de integrón, aparentemente inactivos, desempeñan un papel crucial en la regulación de los integrones bacterianos. Ya sea activando o silenciando genes cercanos, estos cassettes con promotores tienen un gran impacto en la resistencia a los antibióticos, añadiendo un nivel de complejidad mayor si además son transferidos entre especies bacterianas. Un recordatorio más de la sorprendente complejidad de la vida microbiana y su relevancia tanto para salud humana como animal y ambiental. 

Figura 1: Vibrio cholerae, bacteria utilizada en el estudio, con distinto perfil de resistencia en función del antibiótico.

Paula Blanco^1,2, Alberto Hipólito^1,2, Lucía García-Pastor^1,2, Filipa Trigo da Roza^1,2, Laura Toribio-Celestino³, Alba Cristina Ortega¹, Ester Vergara^1,2, Álvaro San Millán^3,4, José Antonio Escudero^1,2.

¹Departamento de Sanidad Animal, Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid, Madrid 28040, España.

²VISAVET Centro de Vigilancia Sanitaria Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid, Madrid 28040, España.

³Centro Nacional de Biotecnología, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CNB-CSIC), Madrid 28049, España.

⁴Centro de Investigación Biológica en Red de Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Instituto de Salud Carlos III, Madrid 28222, España.

Consulta el paper en el siguiente enlace: https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkad1252/7517494