Palabras clave
Cáncer de mama, Perras, Receptor de andrógenos, Quimioterapia.

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El cáncer de mama inflamatorio canino (CMIC) se caracteriza por presentar una baja tasa de supervivencia y una gran tasa de recaída [1]. El tratamiento convencional se basa en la extirpación del tumor mediante cirugía [2], sin embargo, la aplicación de quimioterapia adyuvante ha mejorado el tiempo de supervivencia en las perras con esta enfermedad [3]. La quimioterapia se basa en una combinación de antraciclinas, como la doxorubicina, que dañan el ADN de las células cancerosas [5] y taxanos, como el docetaxel, que impide la división celular [6]. Sin embargo, la eficacia de estos tratamientos en el CMIC es limitada, ya que tras la quimioterapia las perras vuelven a sufrir recidivas [3] y por ello se han buscado nuevas dianas terapéuticas para combatir la enfermedad. Una de estas dianas terapéuticas es el receptor de andrógenos (RA), que se expresa en un alto porcentaje en el CMIC y su bloqueo se ha relacionado con una disminución de la progresión tumoral [9].

El objetivo de este estudio fue mejorar la efectividad de la quimioterapia combinada (antraciclinas + taxanos), añadiendo un bloqueador del RA, la bicalutamida [7]. Para lograr este objetivo, se realizaron diversos ensayos en el laboratorio de la Sección Departamental de Fisiología de la Facultad de Veterinaria (UCM), gracias a la financiación obtenida por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Instituto de Salud Carlos III. (PI22/ 00314) en un proyecto de investigación liderado por los profesores Juan Carlos Illera y Sara Cáceres de la sección departamental de Fisiología.

Este estudio se desarrolló en una línea celular de CMIC, IPC-366, la cual es una línea celular tumoral canina muy agresiva y de rápido crecimiento, considerada un gran modelo para el estudio de dicha enfermedad in vitro [8]. Mediante inmunofluorescencia se estudió si IPC-366 expresaba el RA. La positividad del RA en IPC-366 nos indicó que las terapias anti-androgénicas podrían ser eficaces en esta línea celular.

 

Fluorescencia del RA en células IPC-366. Tomada con un microscopio de fluorescencia a 40x. El color verde representa la expresión del RA tanto en la membrana celular como en el núcleo. El color azul corresponde con el DAPI, compuesto que tiñe el núcleo celular. Imagen tomada por Belén Crespo.

 

Posteriormente, se realizaron diversos ensayos in vitro en IPC-366 con el objetivo de estudiar si la adición de la bicalutamida mejora la efectividad de la quimioterapia. Una mayor proliferación y migración celular está relacionada con una mayor agresividad tumoral. Por ello, se realizaron ensayos de proliferación y migración en las células de CMIC con los tres fármacos por separado, doxorubicina, docetaxel y bicalutamida. A continuación, se combinaron los quimioterapéuticos (doxorubicina + docetaxel) con el anti-androgénico (bicalutamida). Por último, se combinó cada quimioterapéutico con la bicalutamida.

Se observó que tanto el docetaxel como la combinación de docetaxel con bicalutamida, disminuían la proliferación celular. Además, se observó que la adición de la bicalutamida al tratamiento quimioterápico (doxorubicina + docetaxel) producía una disminución de la migración celular respecto al uso de los quimioterápicos solos. Finalmente, se inocularon células IPC-366 que son capaces de inducir tumores en ratones inmunodeprimidos, para posteriormente aplicar las diferentes combinaciones de los tratamientos estudiados in vitro, observando una gran reducción del tamaño del tumor en animales tratados con la triple combinación de fármacos en comparación con animales no tratados.

Por lo tanto, se pudo concluir que la adición de la bicalutamida a la terapia quimioterápica con doxorubicina y docetaxel, reduce la proliferación celular in vitro y el tamaño tumoral in vivo del CMIC en ratones. Este estudio podría servir de referencia para realizar ensayos posteriores y dilucidar si la bicalutamida también podría mejorar la eficacia del tratamiento del CMIC en perras.

 

Autores, filiación

Belén Crespo, Sara Cáceres, Gema Silván, María José Illera, Juan Carlos Illera.

Departamento de Fisiología, Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid. 28040 Madrid, España.

Referencias bibliográficas

1. Perez, M.D., Tabanera, E., & Peña, L. (2001). Inflammatory mammary carcinoma in dogs: 33 cases (1995-1999). Journal of the American Veterinary Medical Association, 219(8), 1110-1114.
2. Simon D., Schoenrock D., Baumgärtner W., & Nolte I. (2006). Postoperative Adjuvant Treatment of Invasive Malignant MammaryGland Tumors in Dogs with Doxorubicin and Docetaxel. Journal of Veterinary Internal Medicine, 20, 1184-1190.
3. Karayannopoulou M., Kaldrymidou E., Constantinidis T.C., & Dessiris A. (2008). Adjuvant Post-operative Chemotherapy in Bitches with Mammary Cancer. Journal of Veterinary Medicine, 48(2), 85-96.
4. Tian H., Ma, D., Tan X., Wenting Y., Wu X., He C., Zhong L., Zhang Y., Yu B., Zhang Y., & Qi X. (2021). Platinum and Taxane Based Adjuvant and Neoadjuvant Chemotherapy in Early Triple-Negative Breast Cancer: A Narrative Review. Frontiers in Pharmacology, 12, e770663.
5. Peter S., Alven S., Maseko R.B., & Aderibigbe, BA. (2022).Doxorubicin-Based Hybrid Compounds as Potential Anticancer Agents: A Review. Molecules. 27(14), e4478.
6. Martin M., Ramos-Medina R., Bernat R., García-Saenz J.A., Millan M.M., Alvarez E., Cebollero M., Moreno F., Gonzalez-Haba E., Bueno O., Romero P., Massarrah T., Echavarria I., Jerez Y., Herrero B., Gonzalez Del Val R., Lobato N., Rincon P., Palomero M.I., Marquez-Rodas I., Lizarraga S., Asensio F., & Lopez-Tarruella S. (2021). Activity of docetaxel, carboplatin, and doxorubicin in patient-derived triple-negative breast cancer xenografts. Scientific Reports, 11(1), e7064.
7. Gucalp A., Tolaney S., Isakoff S.J., Ingle J.N., Liu M.C., Carey L.A., Blackwell K., Rugo, H., Nabell, L., Forero A., Stearns V., Doane A.S., Danso M., Moynahan M.E., Momen L.F.,Gonzalez J.M., Akhtar A., Giri D.D., Patil S., Feigin K.N., & Hudis C.A. (2013). Phase II Trial of Bicalutamide in Patients with Androgen Receptor–Positive, Estrogen Receptor–Negative Metastatic Breast Cancer. Clinical Cancer Research, 19(19), 5505-5512.
8. Caceres S., Monsalve B., Alonso-Diez A., Crespo B., Illera M.J., Andres P.J., Silvan G., & Illera J.C. (2021). Blocking Estrogen Synthesis Leads to Different Hormonal Responses in Canine and Human Triple Negative Inflammatory Breast Cancer. Cancers, 13(19), e4967.
9. Chen, M., Yang, Y., Xu, K., Li, L., Huang, J., & Qiu, F. (2020). Androgen receptor in breast cancer: from bench to bedside. Frontiers in Endocrinology (Lausanne), 11, e573.