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El ovario como posible fuente de células madre neurales para terapia celular autóloga

El avance en las terapias con células madre pluripotentes, que son aquellas que pueden convertirse en células de algunos tejidos del organismo, ha revolucionado la medicina regenerativa en los últimos años. Las células madre adultas localizadas en distintos tejidos constituyen un valioso recurso para la terapia celular autóloga, es decir, en el propio individuo. Estas células ofrecen la ventaja de ser una alternativa más segura y ética para terapias celulares, con menos riesgos de rechazo y de formación de tumores que las células madre embrionarias o las inducidas. En el cerebro de los mamíferos, la regeneración es muy limitada [1] y queda restringida a pequeñas áreas del cerebro de difícil acceso y arriesgado abordaje. Por tanto, obtener células madre a partir de otros tejidos fuera del sistema nervioso central (SNC) puede ser una opción muy interesante.

Palabras clave: células troncales y progenitoras neurales, neuroesfera, FSH, terapia celular autóloga, tejido cortical.

Neurosfera. Fuente: cedida por los autores

Hasta el momento, se han aislado células madre capaces de producir células madre neurales y progenitoras neurales (estas últimas con menor potencial de autorrenovación y diferenciación que las primeras), en el folículo piloso, la pulpa dentaria, el músculo y el tejido cortical ovárico, que es la zona del ovario más externa [2]. Cuando estas células se cultivan en condiciones específicas, pueden agregarse y formar unos esferoides conocidos como neuroesferas (NSF), compuestas por células madre y progenitoras neurales, capaces de autorrenovarse y diferenciarse a células nerviosas. Es decir, las células procedentes de la corteza ovárica se convierten en células con características propias de las células nerviosas. El cultivo de NSF representa un modelo experimental alternativo valioso para la investigación en la formación de neuronas o neurogénesis y en medicina regenerativa del sistema nervioso [2]. El cultivo de estas células en NSF proporciona un ambiente más adecuado para su desarrollo y estudio que cuando se cultivan de forma aislada, pues permite una mayor interacción entre estas y se asemeja, en mayor medida, a las condiciones en las que se encuentran en el cerebro.

Por otro lado, la identificación de biomoléculas con actividad estimulante de la neurogénesis es uno de los principales objetivos de investigación por su impacto potencial en el éxito de la terapia celular neuro-regenerativa. En investigaciones recientes, se ha observado que el sistema endocrino desempeña un papel muy importante en la regulación de la neurogénesis [3]. En este contexto, se ha demostrado que la hormona folículo estimulante (FSH), cuyas acciones principales se producen en el sistema reproductivo, promueve la autorrenovación y la diferenciación de las células madre neurales derivadas del cultivo de células de tejido ovárico [4]. 

Un grupo multidisciplinar de la Facultad de Veterinaria de la UCM, compuesto por investigadores de las Secciones Departamentales de Fisiología, Anatomía y Embriología, y del Departamento de Medicina y Cirugía, ha desarrollado un sistema de cultivo de células del tejido cortical ovárico de mamífero (Patente ES2605655A1), que permite la producción de NSF con células con capacidad de autorrenovación permanente y características propias de células del tejido nervioso [2]. La realización de diversos análisis de imagen, de marcadores mediante inmunofluorescencia e inmunohistoquímica, de la actividad proliferativa, de la expresión génica, de poblaciones celulares mediante citometría de flujo, de la estructura y la ultraestructura ha permitido demostrarlo (consultar enlaces para más información). [2; 5; fig.1]. Además, el grupo de investigación ha demostrado en un completo estudio que la FSH contribuye a la formación y al mayor desarrollo de las NSF en estos cultivos, así como a la diferenciación de estas células madre neurales en células diferenciadas propias del tejido nervioso [6; fig 1].

Figura 1. (A) Neuroesfera formada a partir de células procedentes de la corteza ovárica. (B) Extensas proyecciones entre neuroesferas vecinas. (C) Células con morfología similar a la neural. Fuente: cedida por los autores

En conclusión, la identificación de estos esferoides procedentes del tejido ovárico como verdaderas NSF que presentan similitudes estructurales y ultraestructurales con NSF del SNC, así como la capacidad de las células madre que las integran de diferenciarse en células del SNC, posiciona a este sistema como un modelo experimental alternativo de posible utilidad para investigación en medicina regenerativa del SNC, fundamentalmente con interés en la terapia celular autóloga. El desarrollo de este modelo podría ser valioso para el estudio de enfermedades neurodegenerativas, como Parkinson y Alzheimer, o de enfermedades producidas por priones en mamíferos. El alcance y potencial aplicativo de la adición de la hormona FSH a los medios durante el cultivo de las NSF debe ser confirmado en futuros experimentos.

Autores/a: Alfredo González Gil1, Concepción Rojo Salvador2, Belén Sánchez-Maldonado3 y Rosa Ana Picazo González1

  • 1 Sección Departamental de Fisiología, Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España.
  • 2 Sección Departamental de Anatomía y Embriología, Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España.
  • 3 Departamento de Medicina y Cirugía, Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España.

Referencias bibliográficas

  1. La Rosa, C., & Bonfanti, L. (2021). Searching for alternatives to brain regeneration. Neural regeneration research, 16(11), 2198–2200. https://doi.org/10.4103/1673-5374.310683
  2. Sánchez-Maldonado, B., Galicia, M. L., Rojo, C., González-Gil, A., Flor-García, M., & Picazo, R. A. (2018). Spheroids spontaneously generated in vitro from sheep ovarian cortical cells contain integrating cells that exhibit hallmarks of neural stem/progenitor cells. Stem cells and development, 27(22), 1557–1576. https://doi.org/10.1089/scd.2017.0141
  3. Lévy, F., Batailler, M., Meurisse, M., Keller, M., Cornilleau, F., Moussu, C., Poissenot, K., & Migaud, M. (2019). Differential effects of oxytocin on olfactory, hippocampal and hypothalamic neurogenesis in adult sheep. Neuroscience letters, 713, 134520. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2019.134520
  4. Parte, S., Bhartiya, D., Manjramkar, D. D., Chauhan, A., & Joshi, A. (2013). Stimulation of ovarian stem cells by follicle stimulating hormone and basic fibroblast growth factor during cortical tissue culture. Journal of ovarian research, 6(1), 20. https://doi.org/10.1186/1757-2215-6-20
  5. Rojo Salvador, C., Galicia Guerrero, M. L., Sánchez Maldonado, B., González-Gil, A., & Picazo González, R. A. (2022). Morphological and ultrastructural characterization of neurospheres spontaneously generated in the culture from sheep ovarian cortical cells. Anatomical record, 305(9), 2265–2280. https://doi.org/10.1002/ar.24850
  6. González-Gil, A., Sánchez-Maldonado, B., Rojo, C., Flor-García, M., Queiroga, F. L., Ovalle, S., Ramos-Ruiz, R., Fuertes-Recuero, M., & Picazo, R. A. (2024). Proneurogenic actions of follicle-stimulating hormone on neurospheres derived from ovarian cortical cells in vitro. BMC veterinary research, 20(1), 372. https://doi.org/10.1186/s12917-024-04203-8

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